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18/01/2008

EZETROL et INEGY: pas de bénéfice sur l'athérosclérose. Les politiques obligent les firmes à dévoiler certains résultats

Il y a quelques années, il y avait eu une campagne de publicité de l’industrie pharmaceutique sur le cholestérol, ennemi public numéro un… 1348822792.jpgEn fait, les firmes voulaient plus de débouchés pour toute une série de médicaments contre le cholestérol, et pas seulement celui en excès… Puisque la prévention est le mot à la mode… Ce qui nous a donné entre autres le scandale Baycol, statine retirée en catastrophe du marché…

Cette fois-ci, il s’agit d’un médicament anti-cholestérol d’une famille autre que les statines, censé réduire le LDL (le « mauvais ») cholestérol en bloquant « l’absorption intestinale du cholestérol total et des phytostérols ». Il s’appelle EZETROL (nom générique : ézétimibe; nom américain: Zetia), autorisé sur une base de connaissance très maigre. Les firmes Merck et Schering Plough se sont associées aux Etats-Unis, soi-disant afin de produire ensemble de nouvelles molécules hypolipémiantes (qui baissent le taux de graisses dans le sang : cholestérol et triglycérides).  Mais créer un médicament novateur, ça coûte, ça prend du temps, puis les idées manquent cruellement, puisque les firmes investissent bien plus dans le marketing que dans la recherche… La recette miracle était d’associer deux molécules déjà existantes : Ezétrol + Zocor = INEGY, censé bloquer la formation d’athérosclérose sur les artères des patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, chez lesquels Zocor (simvastatine) pris seul ne serait pas suffisant.


Merck et Schering viennent de reconnaître dans un communiqué du 14 janvier 2008 que l’essai clinique de deux ans sur Ezétrol et Inegy, terminé en avril 2006, n'a pas eu les résultats espérés. Si les firmes disent cela, la vérité doit être bien plus triste… INEGY n'a pas d'effet sur l’athérosclérose (plaque graisseuse sur les artères); au contraire, les 720 patients inclus dans l’essai clinique ont vu les plaques d’athérosclérose augmenter en prenant INEGY, par rapport à ceux qui ne prenaient que Zocor (simvastatine)… 

L'épaisseur de la paroi carotidienne à l'endroit mesuré était double sous Inegy par rapport à celle des patients sous Zocor, même si les firmes disent que la différence n'est que numérique et pas statistiquement significative... A voir...lorsque les firmes publieront enfin les résultats complets et non modifiés. Ezétrol (la molécule de base) et Inegy (le composé) sont tous les deux remis en cause.

Si l'on traite l’excès de cholestérol, c’est pour éviter/diminuer l’athérosclérose et éviter les risques et complications cardio-vasculaires… Cela rappelle Avandia et Actos, deux antidiabétiques qui provoquent ou favorisent les complications cardiovasculaires qu’ils étaient censés empêcher… Cette nouvelle « expérimentation » grandeur nature nous met en garde contre tout médicament (ou vaccin, genre Gardasil) autorisé trop vite par les agences de sécurité sanitaire, sans qu’il y ait la moindre étude d’une durée raisonnable qui puisse dire s’il y a un bénéfice - autre que celui commercial, s’entend… Et si oui, déterminer le rapport bénéfices – risques AVANT de le prescrire en masse.

Comme le disait notre vénérable agence de sécurité sanitaire (AFSSAPS) dans le « Rapport public d’évaluation » de 2004, l’interprétation des données est « difficile compte tenu du mécanisme d’action de l’Ezétrol (ézétimibe), non entièrement élucidé ». Et puis « On ne dispose pas d’études démontrant l’efficacité de l’ézétimibe dans la prévention des complications de l’athérosclérose ».

En clair : les firmes ont juste commencé à l'évaluer, nous, on ne sait rien sur rien, mais on lui donne l’autorisation de mise sur le marché (AMM), on publie un rapport public d’évaluation… (Qu’est-ce que l’Afssaps a évalué, sans données scientifiques ? Le design de la boîte ?) Puis les médecins le prescrivent massivement… et on verra bien. Ca passe ou ça casse. Expérimentation médicale grandeur nature, par des apprentis sorciers lâchés dans une jungle où l’argent est le seul repère… Loi, vous avez dit « loi » ? Connais pas…

Merck accumule les prouesses dans la désinformation, ces dernières années :

avec le Vioxx de triste mémoire,

avec le Gardasil (commercialisé en France par Sanofi Pasteur MSD, société détenue à 50 - 50 par Sanofi et Merck)...

Oui, il s’agit bien de désinformation délibérée, puisque l’essai clinique qui démolit les prétentions de l’Ezétrol (ézétimibe) et d’Inegy est fini depuis avril 2006… L'essai s'appelait "Enhance", ce qui peut se traduire par "augmenter"... Les plaques d'athérosclérose? L'ironie est certainement involontaire... Mais Merck et Schering n’ont pas rendu publics les résultats partiels avant d’y être sommés par une Commission du Congrès américain prévenue par des cardiologues qui se demandaient pourquoi les résultats n’étaient toujours pas publiés et ont fait appel aux hommes politiques pour aider les firmes à se souvenir de ces résultats qui prenaient la poussière.

Merck et Schering avaient intérêt à se taire. Ce sont 10 mois de profits supplémentaires, depuis avril 2006, au prix de la mise en danger des près de 5 millions de patients (dans le monde). Ils ont un risque accru de caillots sanguins, crises cardiaques, accident vasculaire cérébral et autres complications cardio-vasculaires du fait de l’athérosclérose…

A votre avis, quelle est la réaction de Merck et Schering ? "Ca ne marche pas, désolé, on abandonne ?" Non. Ils nous disent de patienter deux-trois ans, le temps de finir un autre essai clinique à plus large échelle, avec les mêmes molécules… Le nom de l’essai risque lui aussi de se révéler ironique en fin de compte : « Improve-it »… On pourrait le traduire par « améliore-le »… (A se demander s'il n'y a pas un petit malin qui leur fait des mauvaises blagues, à Merck et Schering...) Deux-trois ans de bénéfices supplémentaires… Et, qui sait, avec l’aide de quelques "scientifiques" complaisants, ce qui est une catastrophe aujourd’hui sera présenté comme un miracle demain… Il suffit de bidouiller un peu et de changer ce que le jargon des essais cliniques appelle « critère de jugement primaire » (primary endpoint), à savoir l’aspect principal sur lequel on cherche à mesurer l’effet de la molécule. Dans l’essai fini en 2006, le critère primaire de jugement était la dimension de la plaque d’athérosclérose à trois endroits différents. Vu la catastrophe, il suffit de choisir un critère primaire, et la même molécule toxique acquiert des propriétés miraculeuses…

"Study Reveals Doubt on Drug for Cholesterol "

"Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals Provides Results of the ENHANCE Trial" (Les noms américains sont Zetia et Vytorin). Attention, ces résultats partiels sont ceux que la firme reconnaît une fois avoir modifié après coup le point final primaire de l'essai, ce qui a éliminé de facto deux tiers des mesures prises pour quantifier la plaque d'athérosclérose! (Détails dans la note suivante)

Comment Ezétrol et Inegy sont-ils présentés en France ? (Effets secondaires) 

Nous disons depuis longtemps que notre vénérable AFSSAPS souffre d’une baisse sélective d’acuité visuelle dès lors qu’il s’agit d’effets secondaires… Elle ne voit pas non plus l’absence souvent criante de données minimales de sécurité pour une homologation (AMM). Cette cécité n’est pas aussi prononcée ailleurs, puisque Santé Canada, par exemple, avait mis en garde en 2005 contre des effets indésirables dont certains sont loin d’être anodins : « Association d'Ezetrol® (ézétimibe) avec la myalgie, la rhabdomyolyse, l'hépatite, la pancréatite et la thrombopénie ». Pour une comparaison rapide, regardez maintenant le « Rapport public d’évaluation » par l’AFSSAPS (2004) :  

Selon l’AFSSAPS, l’Ezétrol renforce certains effets secondaires des médicaments habituellement utilisés dans le traitement d’un excès de cholestérol : « la présence d’ézétimibe potentialise les effets toxiques des statines utilisées à fortes doses (simvastatine, lovastatine, pravastatine et atorvastatine) ». Ce qui n’empêche pas les autorités sanitaires de garder sur le marché INEGY, combinaison d’ézétimibe et de simvastatine… Ne cherchez pas la logique, puisque l’AFSSAPS ne semble pas fonctionner selon la logique commune. L’agence trouve que l’Ezétrol a un profil de sécurité « satisfaisant » et une tolérance « globalement bonne ». Sur quelle base, puisqu’elle affirme dans le même texte qu’il n’y a pas de données? L’essai clinique venait à peine de commencer en 2004. Mais il n’a échappé à personne que la pharmacovigilance française a une méthode (et une logique, on l’a dit) bien particulière : elle affirme par principe qu’un médicament est bien toléré !

La Haute Autorité de Santé (HAS) avait noté laconiquement en 2006 que « Le risque musculaire existe. Des observations d’atteinte musculaire grave avec l’association ézétimibe-statine et même avec l’ézétimibe seul ont été rapportées. L’Afssaps a mis en place un suivi national des données de pharmacovigilance sur cette molécule. » Voilà de quoi nous rassurer… L’AFSSAPS en arrive enfin à se poser des questions sur des possibles effets secondaires d’un médicament au moment où dans d’autres pays on les remet en cause…

Voilà ce que donnent les délais de plus en plus courts réclamés par les firmes pour obtenir l’autorisation de la part de nos autorités sanitaires, qu’elles paient pour ça. C’est la sécurité d’emploi qui passe à la trappe. Le principe de précaution, on s’en fiche, c’est une lettre morte de plus dans notre Constitution.

Elena Pasca

Commentaires

Alor, si on a du cholésterol à part un beau régime tistounet, que fait-on ?
Je ne me sens pas très bien tout d'un coup.
Merci en tout cas pour votre implication face aux monstres du pharmabusiness.
Ceci dit, les toubibs sont quand même un peu complices non ? Les visiteurs médicaux sont d'une redoutable efficacité. Et puis une petite excursion en Casamance...
JML

Écrit par : jmleroy | 18/01/2008

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c'est quoi le rapport avec l'excursion en Casamance? J'y vais bientôt avec une équipe médicale justement!!!

sinon, très bon article, je m'empresse d'informer mes patients sous Inegy...

Écrit par : Hoang Kim Nguyen | 18/01/2008

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Bonsoir, je suis tombé sur votre note un peu par hasard, et sa lecture m’a fait aussi un peu tomber de ma chaise.

Permettez moi donc de faire une remarque, car je pense que dire que l’association ezetimibe/simvastatine double l’épaisseur de l’intima media par rapport au traitement par simvastatine seul est probablement totalement faux.


Voici un extrait du communiqué de Schering Plough (puisque l’étude n’est pas publiée, c’est la seule source dont nous disposons) :

“There was no statistically significant difference between treatment groups on the primary endpoint. The change from baseline in the mean carotid IMT was 0.0111 mm for the ezetimibe/simvastatin 10/80 mg group versus 0.0058 mm for the simvastatin 80 mg group (p =0.29). At baseline, the mean carotid IMT measurement for ezetimibe/simvastatin was 0.68 mm and for simvastatin 80 mg was 0.69 mm. There was also no statistically significant difference between the treatment groups for each of the components of the primary endpoint, including the common carotid artery. Key secondary imaging endpoints showed no statistical difference between treatment groups.”

Dire qu’il n’y a pas de différence statistiquement significative (« no statistically significant difference ») signifie que toute différence observée est très probablement due au hasard et donc qu’il ne faut absolument pas en tenir compte, même si celle-çi nous semble importante
.
Dans ce cas, les auteurs ont probablement fixé la limite du risque p d’erreur alpha (c’est son nom) à 5% (c’est la valeur classique). En dessous, c’est acceptable et donc « statistiquement significatif » et au dessus, ça ne l’est pas.
Or, le texte dit que p=0.29, soit 29% d’erreur, ce qui est bien sûr non tolérable.
Parce que dire quelque chose en se trompant dans 30% des cas n’est pas acceptable, on ne tient donc absolument pas compte du résultat.

Je vous suggère donc de lire les quelques cours de statistiques médicales que l’on peut trouver sur le web et qui sont souvent très bien faits, notamment les chapitres qui concernent l’explication des risques alpha et beta.

A part ça, je suis assez d'accord avec le reste de la ote.
Cordialement.

Écrit par : lawrence | 18/01/2008

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apres avandia actos on parle d'ezetroll! j'ai pris de l'avandia ensuite actos que j' ai arreter a la suite de votre lecture et je prends de l'ezetroll .vite au regime!

Écrit par : olives | 18/01/2008

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Tout à fait d'accord pour le moratoire proposé par Steve Nissen. Je l'applique personnellement depuis la commercialisation de l'ezetimibe, puisque je n'en ai prescris qu'une seule fois. Mon attitude est donc plutôt confortée. J'attends de voir le résultat de IMPROVE-IT.

Je pars du principe qu'un médicament n'est valable que si il a démontré une amélioration de la morbi-mortalité au cours d'études de supériorité statistiquement robustes. Ceux qui n'améliorent que des critères intermédiaires ou qui sont lancés avec des études de non-infériorité ne m'intéressent pas.

Écrit par : lawrence | 19/01/2008

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Je suis médecin généraliste, et n'ai jamais prescrit cette molécule: la lecture de la revue "PRESCRIRE" (une des rares à ne pas dépendre de l'industrie pharmaceutique) m'a depuis longtemps éclairé sur le rapport bénéfice -risque non favorable de la molécule.
Il suffit de bien s'informer...

Écrit par : bortolotti | 19/01/2008

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Je prends INEGY 10/20 depuis 8ans "quels risques" avec le temps?????????? j'ai eu un cancer de la thyroïde en 1995 et beaucoup de problèmes de santé depuis dont du cholestérol que je n'ai plus maintenant, mais mon médecin me dit de continuer quand même INEGY ALORS que faire????

[NdR: Nom de famille effacé, s'agissant de données de santé personnelles. Un prénom suffit sur internet]

Écrit par : Paule | 11/09/2013

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pose d'un stens depuis 10ans ,inegy depuis pour cholesterol maintenant probléme articulation hanches et genous + fourmillement sous pied droit peut etre du a la prise d'inegy
j'ai des doutes sur ce produit
a qui faire confiance ?

Écrit par : christian | 22/02/2015

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