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03/02/2009

Progrès thérapeutique nul en 2008, dit Prescrire. Multiples critiques de l'autorisation de mise sur le marché de médicaments mal évalués

Le Monde reprend une dépêche AFP intitulée "Médicaments 2008 : pas de progrès thérapeutiques, selon la revue Prescrire". Nous irons au Prescrire_logo_RVB.jpgtexte original, mais il sera question aussi des critiques des procédures actuelles d'AMM (autorisation de mise sur le marché), accordée de plus en plus facilement à des médicaments qui n'apportent rien, pour la plupart d'entre eux. Nous citerons Prescrire, le Pr Claude Béraud, le Groupe de Recherche et d'Action en Santé (GRAS), le Collectif Europe et Médicament, le LEEM (L€€M) et des médecins américains, pour montrer comment la faiblesse des études avant AMM (autorisation de mise sur le marché) a son pendant dans la négligence coupable de l'évaluation des risques une fois que les médicaments sont sur le marché.

Et la Commission européenne, acquise aux industriels, comme nous le disions dans plusieurs notes de la catégorie "Autorités d'(in)sécurité sanitaire", veut affaiblir encore plus et les conditions d'AMM et le suivi post-commercialisation.


Bilan annuel de Prescrire

Au début de chaque année, la revue Prescrire fait un bilan de l'année précédente et dresse un palmarès ("tableau d'honneur") qui culmine avec la "Pilule d'or", lorsqu'il y a des médicaments qui le méritent en termes d'innovation apportant des bénéfices cliniques, avec un rapport bénéfices - risques bien étudié et favorable. Or le diagnostic rendu public dans un communiqué de presse accessible sur le site de la revue est clair: "Année 2008 du médicament : trop de non-qualité".

"Sur les 120 nouveaux médicaments ou nouvelles indications analysés en 2008 par Prescrire, 6 ont été cotés "apporte quelque chose", 25 "éventuellement utiles", 57 "n'apporte rien de nouveau", 9 "la rédaction ne peut se prononcer", et un nombre record depuis 1981 de 23 "pas d'accord". Ces nombres très importants de "ne peut se prononcer" et "pas d'accord" font douter du niveau des garanties d'évaluation et de sécurité censées être apportées par les autorisations de mise sur le marché (AMM) accordées par les agences du médicament. Prescrire regrette que les AMM soient si facilement octroyées, et que si peu d'AMM soient retirées, ou trop tardivement."

Comme chaque année, nous avons une inflation de médicaments sans intérêt, à des prix exorbitants, pour sauver les apparences et assurer, non pas une meilleure thérapeutique et des bénéfices cliniques (faut pas rêver!), mais les bénéfices des laboratoires. Parce que la non-qualité coûte, en argent comme en risques - ou du moins en absence de bénéfices pour les patients.

L'interprétation du L€€M: c'est la faute aux autorités...

Lors d'un bilan de l'année 2008, le LEEM (syndicat de l'industrie pharmaceutique) affirme quand même un certain nombre de progrès, et l'on LEEM euros.jpgretiendra, pour l'anecdote, l'apport d'un médicament contre la constipation, avec une "amélioration du service médical rendu" mineure (ASMR de niveau IV); comme s'il n'y avait pas déjà pléthore de remèdes contre ce mal sur lequel tout le monde souhaite voir se concentrer la recherche et le développement pharmaceutique (R&D)...

Dans son discours du 22 janvier, Christian Lajoux, président du LEEM, a lui-même parlé d'un "bilan en demi-teinte", d'un "tassement de l'innovation", par rapport aux années précédentes, visible dans le fait que la plupart des médicaments homologués apportent une ASMR de niveau IV, donc à peine perceptible, selon les estimations de la par ailleurs très généreuse Commission de transparence de la Haute autorité de santé (HAS). Si "la courbe du progrès thérapeutique s’est infléchie", ce n'est pas parce que les firmes investissent bien plus dans le marketing que dans la recherche, non! Mais parce que "les autorités réglementaires françaises (...) ont durci leurs conditions" (ah bon?) et que "l'innovation thérapeutique n'est pas suffisamment valorisée en France". Il faut aussi mettre la main sur la recherche publique, dit en substance C. Lajoux, et on a vu que Sarkozy - Pécresse font tout pour faciliter les "partenariats public - privé", qui mettent cette recherche aux ordres des intérêts privés (cf. cette note, par exemple).

Alors là, on ne voit vraiment pas comment les autorités de santé pourraient être plus indulgentes, et nous avons dit ce que nous pensions du processus d'homologation des "nouveaux" médicaments dans cette caricature ou encore dans celle-ci, parlant de la Commission d'autorisation de mise sur le marché comme d'une pompe à fricaments...

En effet, l'AFSSAPS (agence du médicament) octroie des AMM hâtives et/ou de complaisance, après des "évaluations à minima", elle expose Commission européenne.jpgles patients à des "médicaments sans avantage thérapeutique démontré", etc., soulignait la rédaction de Prescrire dans un éditorial de 2006 ("AMM et santé publique: les recommandations minimalistes de la Commission européenne") qui dénonçait une directive européenne obligeant les Etats à donner une AMM par "reconnaissance mutuelle", c'est-à-dire parce que tel médicament a déjà été autorisé dans un pays européen. "La libre circulation des marchandises" passe avant l'intérêt des patients et la santé publique...

Dans un communiqué de septembre 2008, Prescrire insistait sur le danger qu'entraîne la multiplicité des procédures dérogatoires d'AMM, qui font l'impasse sur une évaluation correcte avant commercialisation, suite à la pression des firmes et des associations qu'elles instrumentalisent pour obtenir "un accès plus rapide au marché de certains médicaments". "Certaines AMM prématurées sont conditionnées à la réalisation de suivis cliniques après commercialisation. Ces suivis ne devraient pas se substituer aux essais avant AMM, sauf à considérer les patients sous traitement comme des "cobayes"."

Pensons au Gardasil, expérimentation directe sur la population, mais qui ne semble pas déranger Prescrire. La dialectique entre théorie et pratique n'est manifestement pas toujours de mise.

Dans sa une de juin 2008, intitulée "Évaluation avant mise sur le marché : sacrifiée aux dépens des patients", la même revue dénonçait ces AMM au rabais et leurs conséquences: les médicaments homologués par des procédures dérogatoires, des AMM "facilitées", "écourtées", "conditionnelles" suppriment ce qui devrait pourtant être le critère majeur de l'admissibilité à la commercialisation, à savoir le "critère d´efficacité démontrée".

Etudes post-marketing non faites et remplacées par des "plans de gestion des risques" qui ne permettent, de l'avis de spécialistes, aucune évaluation sérieuse des effets indésirables ou des contre-indications

Toujours selon Prescrire, "Des années d'expérience des procédures d´AMM facilitées et accélérées montrent, en Europe comme aux États-Unis, que les firmes ne tiennent pas leurs engagements en matière d'évaluation post-AMM (2,3). Et chacun peut constater aussi qu'en pratique, les autorités ne retirent pas du marché les médicaments des firmes qui n'ont pas rempli les conditions prévues  (2,3).

Des "plans de gestion du risque" sont proposés dans le but affiché d´accélérer la mise sur le marché de nouveautés, avant tout pour servir les intérêts économiques des firmes : « des autorisations de mise sur le marché plus précoces permettent un retour sur investissement plus rapide, une augmentation de la confiance des investisseurs, donc la réduction du coût total de développement du produit » (4, section 3.2.1 de l´introduction).

Pourtant, la Commission [européenne] propose très précisément d´amender l´article 22 de la Directive 2001/83/CE pour faire des AMM conditionnelles, non plus une exception, mais la règle : la notion de « circonstance exceptionnelle » disparaîtrait, ainsi que les restrictions précisant que cette procédure n´est autorisée que pour « des raisons objectives et vérifiables » et que « le maintien de l'autorisation est lié à la réévaluation annuelle de ces conditions » (4).

L´élaboration des plans de gestion du risque sert dès lors à rassurer les citoyens européens et à permettre ce glissement vers la généralisation des AMM conditionnelles, c'est-à-dire prématurées (4)."

La Commission européenne veut abandonner la pharmacovigilance aux firmes, en corollaire logique des AMM prématurées...

Ainsi, les firmes pharmaceutiques auraient tout le contrôle à la fois sur les essais cliniques - dont la plupart sont de "non-infériorité" (voir plus bas) ou alors ne mettent pas en évidence un bénéfice clinique supérieur à celui apporté par les anciens médicaments - et sur l'après commercialisation. Car le plan de gestion des risques mentionné plus haut serait laissé au bon vouloir des firmes.

Citons un communiqué du Collectif Europe et Médicament, qui résume parfaitement l'impératif économique face auquel la santé des patients Collectif Europe et Médicament.jpgne vaut pas tripette : "Afin de permettre « un retour sur investissement plus rapide » pour les firmes pharmaceutiques en Europe, la Commission a proposé d'accélérer la mise sur le marché de nouveaux médicaments en généralisant les autorisations de mise sur le marché (AMM) prématurées (1).

Ce projet s'accompagne de la mise en place de "systèmes de gestion du risque", avec notamment des études post-AMM (ou de surveillance post-marketing) pilotées par les firmes pharmaceutiques. La Commission propose de rendre ces études obligatoires sous peine de sanctions. C'est la preuve que ce projet affaiblit gravement l’évaluation réalisée avant commercialisation.

Ce projet revient à utiliser les citoyens européens comme "cobayes" après la mise sur le marché, les études post-AMM devant recenser les risques jusque-là inconnus parce que non encore recherchés."

On voit donc encore une fois que les essais cliniques faits pour obtenir l'homologation ne sont pas fiables quant aux effets secondaires. Ils ne trouvent que ce qu'ils cherchent, et le profil de sécurité de tel médicament est une quantité négligeable.

La une de Prescrire du début juin 2008 épinglait la "pharmacosomnolence" organisée qui résulterait de l'abandon aux firmes du recueil des données issues de l'évaluation des risques: "Confier aux firmes les missions de recueil, d'alerte, d'analyse, et d'information sur les effets indésirables de leurs médicaments, c'est les mettre dans une situation de conflits d'intérêts insurmontables."

Impossible d'évaluer le rapport bénéfices/ risques d'un nouveau médicament. Les patients sont effectivement les cobayes : ça passe ou ça casse

Ce thème est abordé dans un excellent article synthétique du Pr Claude Béraud, intitulé "Pour une indispensable révision de l'AMM".

Extrait : "D’après l’AMM, deux mécanismes rendent compte de la gravité et de la fréquence élevée des accidents médicamenteux : la diffusion mondiale et rapide des nouveaux produits, les insuffisances de la pharmacovigilance.

Les exigences de la pharmacovigilance ne sont pas suffisantes pour mettre rapidement et précisément en évidence les risques des nouveaux médicaments. En l’absence d’une obligation de leur recherche par des études post-AMM, ces effets sont incomplètement connus par le report spontané qu’en font les malades ou les professionnels. Un programme de recherche devrait être établi, pour tous les médicaments nouveaux, dans le but d’évaluer leur rapport bénéfices/risques en pratique clinique.

Quelques mois après une AMM, les nouveaux médicaments qui concernent une pathologie courante sont prescrits à des dizaines de millions de malades alors que leur rapport bénéfices/risques en pratique courante n’est pas connu. Une solution possible serait de délivrer une AMM conditionnelle et de réserver les prescriptions à un nombre limité de praticiens. L’évaluation des résultats cliniques observés lors du suivi de quelques dizaines de milliers de prescriptions permettrait de connaître le rapport bénéfices/ risques de ce médicament en pratique courante et d’accorder ou non une AMM définitive."

Le scandale éthique des études de non infériorité, sur lesquelles se basent la plupart des homologations

Et puis il faudrait parler des études de non infériorité, suffisantes pour obtenir une AMM : il suffit qu'un "nouveau" médicament ne soit pas considéré comme inférieur à un plus ancien pour qu'il puisse obtenir une homologation. Pas inférieur selon des essais cliniques contrôlés de part en part par les firmes et sachant que ces comparaisons sont sujettes à caution depuis le départ, puisque les résultats peuvent être manipulés dès la conception des essais, leur setting, la sélection des critères de jugement, etc.

L'association belge indépendante GRAS (Groupe de Recherche et d'Action en Santé) souligne par ailleurs l'entorse à l'éthique inhérente à ces études de non infériorité, qui ne sont pas des études d'équivalence thérapeutique (et pourtant la confusion est courante, surtout dans les présentations publicitaires et dans l'acception de certaines associations de patients). Les médicaments récents dits "non inférieurs" n'apportent donc pas de progrès thérapeutique, du moins jusqu'à preuve du contraire.

Et le GRAS d'enfoncer le clou, par la voix du Dr Pierre Chevalier: "Lorsqu’une étude ne montre pas de supériorité d’un médicament ou d’un traitement par rapport à un autre, ses conclusions ne permettent pas de conclure à leur équivalence. Dans ce type de recherche, « absence de preuve de différence ne veut pas dire preuve d’équivalence ». L’absence de différence observée entre deux produits peut correspondre à trois situations : les deux traitements sont également efficaces, les deux traitements sont également inefficaces ou l’étude manque de puissance pour montrer une différence entre ces deux traitements, par exemple parce que la population incluse dans l’étude est trop petite, le nombre de « cas » est trop faible pour montrer une différence, elle est également très faible. Ce type de réponse d’une étude est peu satisfaisant. Nous désirons, soignant comme patient, savoir si un médicament est plus efficace, plus sûr, que ceux qui sont déjà utilisés ou s’il est, au moins, aussi bon".

Le Pr Claude Béraud a le même point de vue dans l'article déjà cité critiquant les procédures actuelles d'AMM.

Citation: "Très souvent, le nouveau produit n’est pas comparé à un médicament de référence mais à un placebo. Lorsque la comparaison est faite avec un médicament de référence, ce dernier est soigneusement choisi et sa posologie est adaptée. La comparaison doit accroître apparemment l’efficacité ou minorer les effets indésirables du nouveau produit qui, d’ailleurs, n’a pas à faire la preuve de sa supériorité mais de sa non-infériorité. Ces essais de non-infériorité ne peuvent que très difficilement démontrer que le nouveau produit a une place réelle en thérapeutique et peuvent être considérés comme contraires à l’éthique. Les protocoles, qui conditionnent les résultats, sont conçus pour mettre en valeur le produit en expérimentation et obtenir une place sur le marché. Une incertitude persiste donc sur la non-infériorité du produit par rapport au médicament de référence. Au total, les trois quarts des nouvelles AMM concernent des produits qui n’ont aucune valeur ajoutée."

L'article contient d'autres critiques de l'insuffisante évaluation des médicaments avant et après l'octroi d'une AMM, et son introduction nous donne une idée des conséquences de cette négligence: "Il est temps de songer à la révision des procédures d’autorisation de mise sur le marché (AMM) des médicaments. Preuve en sont les milliers de décès, observés ces dernières années, liés à l’utilisation de médicaments insuffisamment évalués."

"La procédure centralisée [d'AMM] devrait être étendue à l’ensemble des médicaments"

Et ce pour éviter la concurrence entre les agences nationales, dit Claude Béraud, ainsi que leur empressement de satisfaire leurs clients, à savoir les firmes pharmaceutiques qui les financent en grande partie. Mais une autre raison de préférer une autorisation centralisée est la différence dans la qualité et la quantité de l'information. Ainsi, si l'on compare les RCP [résumé des caractéristiques du produit] des médicaments autorisés par l'EMEA avec ceux des médicaments ayant eu une AMM nationale, on voit que la différence est énorme: le peu de loquacité de notre Vidal devient carrément du mutisme...

Non pas que l'EMEA soit un parangon de vertu, mais dans les cas concrets que Pharmacritique a pu voir, elle donne plus d'informations sur les effets secondaires, les précautions, les contre-indications... Cela dit, il se peut qu'il y ait des cas très différents.

Nul ne s'étonnera de voir que, dans ces conditions d'AMM distribuée trop généreusement, une grande quantité - jusqu'à 20% des médicaments - sont retirés du marché pour cause d'effets indésirables graves dans les années qui suivent leur homologation.

L'ISDB épinglait dès 2001 l'absence de progrès thérapeutique ISDB.jpg

Enfin, on ne peut pas parler d'absence d'innovation thérapeutique pour ces derniers 15 ans sans mentionner la Déclaration de 2001 de l’International Society of Drug Bulletins, portant "sur le progrès thérapeutique dans le domaine des médicaments". (Les revues Arznei-Telegramm et Prescrire font partie de l'ISDB). Nous avons résumé cette déclaration dans la note "Progrès thérapeutique? Ou progrès marketing occultant les effets indésirables des médicaments?"

La revue allemande indépendante Arznei-Telegramm a elle aussi épinglé maintes fois les procédures d'autorisation des médicaments, surtout s'agissant de pseudo-nouveautés. Les positions étant à peu près les mêmes que celles de Prescrire et du Pr Béraud, cela nous évite de traduire des fragments.

Critiques nord-américaines

Outre-Atlantique aussi, des critiques se font entendre de plus en plus quant à l'homologation trop facile par l'agence américaine du médicament (FDA), par exemple, qui est pourtant bien plus radine de ses AMM que les agences nationales européennes ou celle centralisée (EMEA). La FDA n'a pas approuvé le Cervarix, Arcoxia (étoricoxib, cf. notre note) ou Accomplia (rimonabant), par exemple, et c'est elle qui retire le plus de médicaments du marché. Les autres suivent, la plupart du temps, mais souvent des années après... Il faut laisser aux firmes le temps de bien se remplir les poches, surtout lorsqu'elles doivent payer des amendes faramineuses aux Etats-Unis, comme les 1,4 milliards de dollars payés par Eli Lilly pour le Zyprexa (olanzapine).

Un exemple de critique est celle exprimée par Clifford Rosen ou par Jerry Avorn dans cet article de 2007 du Boston Globe, exigeant que la "charge de la preuve" de l'efficacité et du bénéfice clinique - et non seulement des résultats obtenus en évaluant un critère secondaire de jugement dans un petit essai clinique contrôlé à 100% par la firme qui finance - soit un préalable à l'autorisation de mise sur le marché.

De plus en plus de voix critiques soulignent que les autorisations faciles et prématurées expliquent le nombre record de retrait rapide du marché de certains médicaments qui, évalués uniquement sur un critère secondaire, se révèlent souvent dangereux pour les patients.

Pharmacritique a rendu compte, par exemple, du vote d'un groupe d’experts auprès de la FDA, qui s'est prononcé en juillet 2008 à 14 contre 2 pour que les conditions d’AMM des médicaments anticholestérol utilisés dans le traitement du diabète soient durcies: "L’autorisation des médicaments hypolipémiants dans le diabète bientôt liée à la réduction du risque cardiovasculaire?" Il s'agit là encore de démontrer un bénéfice clinique dans les essais cliniques, et pas seulement la réduction du taux de tel marqueur biologique. Le blog santé du Wall Street Journal soulignait lui aussi en 2007, en commentant le rejet de l'anti-inflammatoire Arcoxia par la FDA, que l'agence semble changer progressivement les règles d'homologation des médicaments.

Les exemples sont légion; il ne s'agit pas ici d'en donner le plus possible, mais simplement de faire comprendre que les autorisations prématurées sur la base de critères secondaires de jugement, de résultats intermédiaires, de suppositions et autres complaisances serviles, c'est nous autres usagers qui en payons le prix.

MISE A JOUR (10 juin 2009)

Voir à ce sujet les extraits vidéo du documentaire "Les Médicamenteurs", diffusé le 9 mai 2009 sur France 5 et présenté par Pharmacritique dans cette note assortie d'un autre extrait plus long et de multiples liens permettant d'approfondir les questions abordées dans le film.

elena Pasca

copyright Pharmacritique

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