Pharmacritique

I. LES POINTS COMMUNS ENTRE LES RECOMMANDATIONS VACCINALES CONCERNANT GARDASIL ET PREVENAR

On peut relever plusieurs points communs entre ces deux vaccins :

• La rareté des pathologies qu’ils sont censés combattre, avec un taux d’incidence pour les infections invasives à pneumocoque de 32/100 000 nourrissons de moins de deux ans [2] - ou environ 480 cas par an - et une mortalité évaluée à 0,89 pour 100 000 nourrissons par an, c'est-à-dire 17 décès par an [3]. Un taux d’incidence de 7,8 / 100 000 pour le cancer du col de l’utérus, avec environ 3000 cas en 2005 et une mortalité de 40% avec 1200 décès annuels, c'est-à-dire 0,3% des décès de femmes. [4].
• La faiblesse de la protection théorique conférée initialement contre la survenue de l’infection, qui était de 65% [5] des infections invasives par pneumocoque couvertes par les sérotypes vaccinaux lors de l’introduction du Prévenar en France en 2003, et de 70% allégués de protection contre le cancer du col pour le Gardasil.
• Le fait que ces vaccins s’adressent à quelques-uns des multiples sérotypes impliqués dans le même type d’infection (environ 90 sérotypes pour le pneumocoque et 120 pour le papillomavirus, dont 16 auraient un haut potentiel oncogène), sans que l’on ait les moyens d’anticiper le potentiel pathogène des sérotypes non couverts par le vaccin en situation de vaccination.
• Le coût important d’une vaccination systématique, de l’ordre de 100 à 240 millions d’euros annuels (pour le Prévenar : 63 euros multiplié par 3 ou 4 doses, multiplié par 800.000 nourrissons par exemple).

Il est important de souligner que la vaccination non ciblée contre des infections rares est contestable en soi, dès lors qu’en vaccinant l’ensemble de la population, on multiplie les risques de provoquer des effets secondaires graves, même considérés comme « très rares » (de l’ordre de 1 à 10/100 000), alors que le bénéfice global attendu est très faible, car limité par la rareté même de la pathologie visée.

Ces différents points communs pourraient être résumés ainsi : des bénéfices attendus rares et hypothétiques, puisque soumis, entre autres variables, à la capacité d’adaptation des germes, avec un risque d’inversion rapide du rapport bénéfice / risque, et des conséquences difficiles à évaluer sur la santé publique, pour un coût immédiat important pour la communauté.

 

II. L’EXEMPLE DU PREVENAR

Nous avons un peu plus de recul avec le Prévenar.

Ce vaccin avait été initialement conçu pour le marché américain, où les infections invasives à pneumocoque chez le nourrisson étaient six fois plus fréquentes qu’en France, c'est-à-dire de 188 pour 100 0000 contre 32 pour 100 000, et avec une efficacité attendue du vaccin supérieure à 95%, contre 65% en France.

Depuis que l’on a envisagé l’introduction du Prévenar en France, on évoque les infections à pneumocoque comme un problème de santé publique majeur. Cela tient davantage d’une rumeur, savamment entretenue par les laboratoires pharmaceutiques, que d’un fait scientifique établi. Pour ramener le problème à ses justes proportions, il est nécessaire de dire que, avec une mortalité 0,89 pour 100 000 nourrissons de moins de deux ans, essentiellement due aux méningites à pneumocoque, les infections invasives à pneumocoque représentent environ 5 décès pour 1000 avant un an (mortalité infantile).

 

A. Les bénéfices réels du vaccin

En seulement trois ans après les recommandations de généralisation du vaccin, on a vu se modifier en France, comme cela a été le cas aux Etats-Unis, l’épidémiologie du pneumocoque, comme le montrent ces diagrammes de l’INVS [6].

Et cela malgré une persévérance de plus en plus insistante des autorités à recommander ce vaccin, son remboursement, et malgré l’augmentation constante de la couverture vaccinale.

Comme on peut le voir, la baisse de l’incidence des infections invasives à pneumocoque a été limitée par un phénomène nouveau mais prévisible, le remplacement des sérotypes vaccinaux. La réduction globale des infections a été de ce fait limitée. Le réseau Epibac, chargé de la surveillance des infections bactériennes, estime qu’entre 2001 et 2006,  l’incidence, chez les enfants de moins de deux ans, des méningites et des infections bactériémiques à pneumocoque à diminué respectivement de 8,0 à 6,0 et de 21,8 à 17,5 cas pour 100 000, soit une diminution globale de 6,3 pour 100 000 chez le nourrisson. Ce bénéfice ne s’est pas amélioré malgré l’augmentation de la couverture vaccinale entre 2005 et 2007. Et cela n’est pas dû à l’inefficacité du vaccin sur les sérotypes vaccinaux, mais au remplacement de ces sérotypes par d’autres, non inclus dans le vaccin.

Cela limite l’efficacité du vaccin sur l’incidence globale des infections invasives à penumocoque, quelle que soit la couverture vaccinale.

Il avait aussi été évoqué des bénéfices indirects du vaccin sur les otites, bien que des études aux Etats-Unis (étude Kaiser) et en Finlande (étude Fin Om), où le vaccin correspond bien davantage à l’épidémiologie du pneumocoque, aient démontré un bénéfice global sur les otites négligeable de 7%, ou non significatif de 6 %. Et c’est pourquoi le Haut Conseil de Santé Publique a refusé fin 2008 l’extension d’indication demandée par le laboratoire Wyeth, qui fabrique le Prévenar, pour cette indication.

Il n’y a pas d’effet non plus sur l’incidence globale des infections invasives à pneumocoque après l’âge de deux ans, et donc pas de bénéfice sur le nombre global d’infections invasives à pneumocoque, qui représentent environ 6000 cas annuels, comme l’attestent les données du réseau Epibac. Ainsi, l’incidence des infections invasives à pneumocoque en 2007 pour l’ensemble de la population française est de 10,15 pour 100 000, supérieure à l’incidence moyenne pendant les 16 années précédentes, qui était de 9,44. De même, l’incidence des méningites à pneumocoque en 2007 est de 0,95, également supérieure à l’incidence moyenne pendant les 16 années précédentes, qui était de 0,91.

A titre de comparaison, le vaccin contre l’Haemophilus B avait permis, cinq ans après son introduction, de réduire de 90% le nombre de méningites à Haemophilus, et cela de manière stable.

L’Espagne est un pays où l’efficacité théorique et l’épidémiologie des infections invasives à pneumocoque sont proches de ce qu’elles sont en France. En juin 2007, des épidémiologistes de la Sociedad Espanola de Salud Publica y Administracion Sanitaria réunis en congrès [7], ont présenté une étude démontrant la faible efficacité  globale du Prévenar du fait du remplacement rapide des sérotypes vaccinaux par d’autres dans l’incidence des infections invasives.  Ils demandaient, en conséquence, de mettre fin à l’indication de vaccination systématique.

 

B. Les effets secondaires graves constatés

Les bénéfices du vaccin étant très modestes, cela pourrait mener à une remise en cause de la vaccination systématique.  A tout le moins, on pourrait s’attendre à ce que la surveillance et l’analyse des effets délétères du vaccin soit très rigoureuse, car des bénéfices faibles signifient un risque élevé d’inversion du rapport bénéfice/risque. Cela ne semble pas être le cas en France pour le Prévenar.

La surveillance des effets secondaires du Prévenar a été confiée par l’AFSSAPS au service de pharmacovigilance de Tours. Elle a eu lieu au cours de deux périodes distinctes.

a. La première période de surveillance s’est étendue sur 19 mois, entre février 2003 et septembre 2004.

Les pédiatres ont été sollicités par le service de pharmacovigilance, et on leur a demandé de notifier systématiquement les effets secondaires graves survenus. 349 pédiatres représentant 13% de l’ensemble des pédiatres ont accepté de le faire. Ces pédiatres ont estimé les actes effectués pendant cette période de suivi intensif de 19 mois à 300 000.  Deux millions de doses ont été vendues pendant cette période.

Les pédiatres ont notifié dans ce cadre 24 effets graves et 8 effets inattendus pouvant être graves également (tels le purpura vasculaire qui n’avait pas été inclus comme effet secondaire possible du vaccin). Dans 67% des cas où ces effets secondaires ont été observés, le Prévenar avait était administré seul. Les effets secondaires notifiés pour 100 000 actes pour le Prévenar administré seul étaient de 5,5.

D’autre part, une enquête a été menée pour évaluer l’incidence des effets secondaires entre avril 2001 et septembre 2004, retrouvant 153 autres effets secondaires dont 107 graves et 46 inattendus, avec une incidence de 2,5 pour 100 000 actes évoquant une sous notification.

Afin de connaître le risque que la vaccination fait courir aux nourrissons, ce qui nous intéresse, c’est le nombre d’effets secondaires pour 100 000 nourrissons vaccinés, pour pouvoir le comparer au bénéfice apporté par le vaccin.

La vaccination complète par le Prévenar comportait quatre doses de vaccin et se déroulait sur 14 mois environ.  On part donc de l’idée que les 300 000 actes représentent environ 100 000 nourrissons vaccinés, si on suppose que chaque nourrisson a reçu 3 doses en moyenne. Cela représente donc 24 à 32 effets graves ou inattendus pour 100 000 nourrissons vaccinés.

Dans 67 % des cas, le Prévenar était administré seul et était donc le seul médicament en cause. Si on ne retient que ces cas, l’incidence des effets secondaires graves est de 16  pour 100 000 nourrissons vaccinés, et de 21 si on y ajoute les effets inattendus.

Donc, 16 à 21 effets graves ou inattendus pour 100 000 nourrissons vaccinés complètement en deux ans. Soit un risque moyen de 8 à 10,5 pour 100 000 par année, de présenter un effet secondaire grave avec le Prévenar. Ce chiffre est bien supérieur à la réduction de l’incidence des infections invasives observée, qui est de 6,3 pour 100 000 nourrissons de moins de deux ans chaque année. Cela signifie qu’un nourrisson ayant une vaccination complète aurait environ 27% plus de risques d’être victime d’un effet secondaire grave que de chances d’être protégé par le vaccin d’une infection à pneumocoque. Ce pourcentage pourrait même être de 66% si l’on considérait que tous les effets secondaires déclarés sont effectivement dus au Prévenar.

Suite à cette première période, les auteurs de l’étude ont estimé que les cris anormaux, l’hypertonie des membres et le purpura vasculaire devraient figurer parmi les effets secondaires du Prevenar.

b. La seconde période de surveillance s’est étendue d’octobre 2004 à décembre 2007,  pendant 39 mois.

221 effets secondaires graves ou inattendus ont été observés pour 5,8 millions de doses vendues, soit 2,8 effets secondaires pour 100 000 actes, proche de l’enquête précédente. Cela représente 1,5 à 2 millions de nourrissons vaccinés, avec une couverture vaccinale en nette augmentation par rapport à la période précédente.

La Commission Nationale de Pharmacovigilance s’est réunie le 27 janvier 2009 et a fait un bilan de suivi de pharmacovigilance [8]. Elle a relevé un ensemble de faits inquiétants :

• 23 décès. Parmi ces décès, 11 de cause inconnue, que la Commission considère comme des « morts subites » sans rapport avec la vaccination, car leur nombre n’est pas supérieur à celui attendu globalement. En revanche, la commission ne s’interroge pas sur les circonstances de ces décès : proximité temporelle avec le vaccin, autres facteurs de risque de mort subite présents ou non. Parmi les 12 autres décès, 11 sont dus à des infections invasives par pneumocoque et un est un choc. Ces 12 décès ne peuvent être imputés qu’au vaccin lui-même. Aucun décès n’avait été rapporté pendant la période initiale de surveillance. [Image: Notrefamille.com]
  
• les infections invasives à pneumocoques représentaient 60 cas parmi ces effets secondaires, sérotypés dans 32 cas. Infections à pneumocoque en nette augmentation par rapport à la période de surveillance précédente, puisqu’elles représentaient 27% (60/221) sur la deuxième période de surveillance, contre 12% (17/130) sur la période initiale. Dans 4 cas sur ces 32, il s’agissait de sérotypes inclus dans le vaccin, donc d’échecs de vaccination qui n’existaient pas dans la période précédente de surveillance. Dans 12 cas sur ces 32, il s’agissait du sérotype 19 A non inclus dans le vaccin et en forte augmentation (+ 36% en 2007) depuis le début de la vaccination en France. Il s’agit d’un sérotype multirésistant, virulent, souvent mis en cause dans des syndromes hémolytiques et urémiques dans des infections graves à pneumocoques, selon les termes de la commission. Sa forte présence pourrait expliquer la forte mortalité, qui est de 18% dans ces infections post-vaccinales, alors qu’elle n’était que de 3,5% globalement pour les infections invasives à pneumocoque avant vaccination (et de 11% pour les méningites). Dans 43 cas sur 60 il s’agissait de méningites. Représentant donc les ¾ des cas d’infections invasives à pneumocoque post-vaccinales, contre seulement ¼ avant vaccination.
• augmentation significative des cas de purpura thrombopénique en relation temporelle probable avec la vaccination (10 cas sur 221).

Malgré l’augmentation importante de la couverture vaccinale, attestée par l’augmentation du nombre de vaccins vendus (2 millions de début 2001 à fin 2004, 5,8 millions de fin 2004 à fin 2007), il n’y a eu aucune réduction supplémentaire des cas d’infection invasives à pneumocoque chez les enfants de moins de deux ans.

Globalement, il y donc eu une aggravation des effets secondaires déclarés pendant la deuxième période de surveillance, avec notamment 12 à 23 décès dus au vaccin et un nombre considérable de méningites à pneumocoques. Le nombre de notifications spontanées d’effets graves ou inattendus pour 100 000 actes diminuant en même temps pour passer de 9 à 3,8. Cela est surtout très en faveur d’une très importante sous-notification et d’un relâchement de la vigilance, les médecins ne déclarant plus que les effets les plus graves.

 

Le bilan global de cette deuxième période de trois ans peut être résumé ainsi. Une diminution de l’incidence des infections invasives à pneumocoque de 6,3 cas pour 100 000 nourrissons de moins de 2 ans, qui représentent environ 300 cas et 10 décès évités. 6 millions de doses vendues représentent 1,5 à 2 millions d’enfants vaccinés, selon qu’on considère que les nourrissons ont reçu 3 ou 4 doses. Ce nombre correspond à une couverture vaccinale moyenne pendant ces trois années de 55 à 75%, compatible avec le taux estimé de 56% début 2006. Les effets secondaires seraient donc de 240 à 320 effets graves (car il y a 16 effets graves pour 100 000 enfants vaccinés) ou de 315 à 420 si on ajoute les effets inattendus. Parmi les effets graves, 12 décès dus au vaccin et 11 autres qui pourraient lui être imputés. Le vaccin évite lui-même 20% des décès, c'est-à-dire (17 multiplié par 0,2), 3,4 décès par an. Par la vaccination d’une partie des nourrissons, le vaccin a déjà provoqué 3,3 à 7 décès par an. Le coût global pour 7 ans de vaccination est de 500 millions d’euros (prix unitaire 63 euros) Si l’on considère l’évolution pendant la deuxième période, on peut affirmer que l’augmentation de la couverture vaccinale qui est actuellement préconisée aboutirait immanquablement à une augmentation des effets secondaires graves, et notamment des décès qui dépasseraient alors les décès évités, sans aucun bénéfice supplémentaire, inversant ainsi de manière définitive le rapport bénéfice/risque du vaccin. Même si les calculs reposent sur des données approximatives, on voit que la marge est très faible pour basculer du bénéfice au risque accru, et que l’un des risques est de voir se développer un sérotype comme le 19A, virulent, multirésistant et avec un fort potentiel létal. On ne peut donc pas se contenter, comme le fait la Commission Nationale de Pharmacovigilance, d’évaluer « à la louche » que le rapport bénéfice risque « se maintient ». Encore faut-il le démontrer, et que cela justifie les dépenses engagées.

La Commission de pharmacovigilance réunie le 27 janvier 2009 a dû considérer que ce bilan était particulièrement rassurant, car elle a décidé, à l’unanimité des 27 membres, de mettre fin au suivi national de pharmacovigilance. Il n’y aura alors plus aucun moyen de contrôler les effets secondaires du vaccin.

III. EN CE QUI CONCERNE LE GARDASIL

Le cancer du col est une affection rare en France et dont l’incidence ne cesse de diminuer, et aussi un cancer dont le taux de survie à cinq ans est bon, de l’ordre de 70%.

En ce qui concerne le Gardasil, certains facteurs d’incertitude viennent s’additionner, rendant pour le moins hypothétiques les bénéfices du vaccin et faisant craindre des répercussions péjoratives sur la santé publique :

• La durée de l’immunisation demeure inconnue, le rendant potentiellement inefficace pour les personnes vaccinées.
• L’incidence de la vaccination sur le dépistage qui risque d’être délaissé, alors qu’il a démontré son efficacité, les jeunes femmes se sentant « protégées » par le vaccin
• Les morts suspectes de 18 à 20 jeunes filles dans les suites immédiates de la vaccination [9], ainsi que deux cas de convulsions chez deux jeunes filles en Espagne [10]. 140 effets secondaires graves relevés par Judicial Watch, organisme américain de lutte contre la corruption, à partir de données obtenues des pouvoirs publics, en juin 2008.
• Le laboratoire Merck, qui fabrique le Gardasil, avait commercialisé le Vioxx (rofécoxib), il y a quelques années. Ce médicament a été retiré du marché suite aux travaux effectués à son initiative personnelle par le Dr Graham, expert de la Food and Drug Administration, démontrant, par le biais de recherches rétrospectives, que ce médicament avait probablement provoqué environ 140 000 cas de coronaropathies supplémentaires aux Etats-Unis, dont 40% mortels, soit  quelques 50 000 décès. Une véritable catastrophe sanitaire. Et cela à cause d’un doublement du risque d’infarctus du myocarde, connu du laboratoire, et révélé par la revue médicale The Lancet en octobre 2004. Mais que Merck n’avait pas communiqué aux pouvoirs publics. Les innombrables procès et demandes d’indemnisation qui s’en sont suivis n’ont coûté à Merck qu’une partie des bénéfices colossaux amassés grâce à la commercialisation du Vioxx, l’encourageant à poursuivre dans la même voie.

En réalité, une revue des études faites par Merck sur le Gardasil montre que l’efficacité réelle et globale pour la population qu’on va vacciner (intention-to-treat) sur les dysplasies qui peuvent éventuellement évoluer vers des cancers du col, est très inférieure aux allégations du laboratoire, de l’ordre de 17% [11].

Et surtout l’efficacité sur le cancer du col n’est en aucun cas démontrée, pour la simple raison que le cancer met 15 à 30 ans à se développer après une infection par HPV. Ni Merck, ni les instances chargées de donner des avis et des recommandations ne semblent avoir le temps d’attendre.

En revanche, l’efficacité à court terme d’un dépistage bien organisé, sur la réduction du nombre de cancers atteint 80%, tous types de HPV confondus. C’est la raison pour laquelle le dépistage systématique reste recommandé. Le coût de la vaccination vient alors s’ajouter au coût du dépistage, sans garantir une amélioration du service rendu.

Si l’objectif est réellement de réduire l’incidence des cancers du col et le risque de mortalité associé, investir 200 millions d’euros dans un vaccin dont l’efficacité hypothétique ne pourra être mesurée que dans une trentaine d’années, plutôt que dans le renforcement du dépistage systématique, apparaît comme un choix particulièrement incohérent dans une perspective de santé publique.

 

CONCLUSION

Jusqu’aux années 1990, divers vaccins ont été ajoutés au calendrier vaccinal français avec un succès certain. Le vaccin contre l’Haemophilus B a été introduit en 1991 et a permis la réduction de 90% des infections invasives dues à cette bactérie. Mais les infections fréquentes ou graves pouvant faire l’objet de vaccinations ne sont pas en nombre illimité, et il faut accepter l’idée qu’on ait atteint, dans ce domaine, les limites de ce que la technologie peut offrir. D’autant que, même en l’absence de nouveaux vaccins, la mortalité infantile n’a cessé de diminuer ces dernières années.

Le problème c’est que les laboratoires pharmaceutiques ont, eux, un appétit permanent et illimité de profits et refusent de se résigner à cette situation. En particulier parce que les vaccins offrent des perspectives de profits très importants et très durables, avec une clientèle captive. Au lieu de chercher à réduire les coûts d’autres vaccins déjà existants pour les rendre accessibles aux pays pauvres, les laboratoires pharmaceutiques ont choisi de continuer à produire des vaccins pour les pays riches. Les nouveaux vaccins visent des pathologies de plus en plus rares et nécessitent donc des études à grande échelle pour tenter de mettre en évidence une efficacité de toutes façons limitée. C’est donc une spirale infernale qui s’établit, une fuite en avant où les laboratoires ont absolument besoin d’écouler leurs nouveaux vaccins afin de rentabiliser leurs énormes investissements.

Mais cela, c’est le problème des laboratoires pharmaceutiques. Et on ne peut accepter que les populations deviennent leurs cobayes. Comme on ne peut accepter les coûts exorbitants de politiques absurdes.

On atteint le point de rupture où il devient évident que les besoins de santé des populations ne sont pas compatibles avec les visées de rentabilité des laboratoires pharmaceutiques. Il y a donc des choix à faire. Et l’on voudrait que ce dilemme soit tranché par les pouvoirs publics en faveur de l’intérêt général.

Mais à l’évidence, il existe une dérive très nette ces dernières années dans les recommandations officielles en matière de vaccination en France (et pas seulement en France). Les autorités sanitaires ne jouent plus leur rôle de contrôle, au risque de mettre en danger les populations. Et non contents de recommander des vaccins à l’efficacité non démontrée, les pouvoirs publics livrent les patients-consommateurs aux laboratoires en permettant à ces derniers de s’adresser directement à eux à travers des campagnes publicitaires destinées à les « sensibiliser ». Dans ces campagnes au contenu peu contrôlé, les laboratoires peuvent faire des allégations discutables et laisser entendre que les mères qui ne vaccineraient pas leurs filles seraient des mauvaises mères, par exemple.

Les médecins vont ainsi se trouver pris en tenaille entre l’ « information » fournie par les laboratoires, les demandes de patients-consommateurs angoissés, et des recommandations officielles contestables.

Pourquoi les instances officielles émettent-elles des avis contestables ? On le saura peut-être quand chacun des membres de ces instances sera dans l’obligation de déclarer ses conflits d’intérêts avec les laboratoires pharmaceutiques. Cela pourrait arriver grâce à l’action en justice entreprise par l’UFC Que choisir à l’encontre de certains médecins leaders d’opinion, s’exprimant dans les médias, mais oubliant régulièrement de mentionner leurs liens avec les laboratoires dont ils vantent les produits, comme la loi les y oblige pourtant. Cette action fait suite à l’enquête de l'association indépendante Formindep.

L’exemple du Prévenar et du Gardasil montre aussi que les indications chiffrées sont manipulables et n’ont que le sens qu’on leur prête.

C’est pourquoi il est urgent de donner des pouvoirs de contrôle à des associations de consommateurs  et de médecins indépendantes et incorruptibles. Ces instances auraient pour charge d’établir des critères clairs fondés sur des principes éthiques pour asseoir les recommandations en matière de vaccination et de contrôler leur stricte application par les pouvoirs publics.

Je n'ai aucun conflit d'intérêts.

NOTES

1. Vaccins luttant contre le tétanos, la diphtérie, la poliomyélite, la coqueluche, la rubéole, la rougeole, les oreillons, l’haemophilus B, l’hépatite B, contre le pneumocoque et le papillomavirus.
   
2. Impact de la vaccination par le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent sur l’incidence des infections invasives à pneumocoque en France. Première analyse des données 2006 INVS.
3. Ovetchkine P, Cohen R., Gaudelus; Archives  de Pédiatrie, vol. 8, supplément 4, septembre 2001, pages 747-751
4. Données épidémiologiques sur le cancer du col de l’utérus 2008 DR N Duport INVS.
5. Vidal 2006.
6. Impact de la vaccination par le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent sur l’incidence des infections invasives à pneumocoque en France. Première analyse des données 2006 INVS.
7. http://www.sespas.es/congres2007/comunicaciones.html Barricarte A; Efectividad de la vacuna neumococica conjugada heptavalente. Estudio de casos y controles de base poblacional.
8. http://www.afssaps.fr/ Commission Nationale de pharmacovigilance, comptes-rendus des réunions du 29 novembre 2005 et du 27 janvier 2009.
9. Site de Judicial Watch, rapport du 30 juin 2008.
10. Voir le journal espagnol El Mundo en date du 10 février 2009.
11. Le chiffre de 17% d’efficacité est tiré de la présentation des essais cliniques dans l’article FUTURE II Study Group : New England Journal of Medicine 2007; 356: 1915-27. http://content.nejm.org/cgi/content/full/356/19/1915. Voir la figure 3 du texte : http://content.nejm.org/cgi/content-nw/full/356/19/1915/T...