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19/07/2009

La FDA met en garde contre les troubles cardiovasculaires sous Xolair. Et toujours pas d'évaluation globale des anticorps monoclonaux en vue...

Des résultats intermédiaires de l’essai en cours EXCELS (Evaluating the Clinical Effectiveness and Long-Term Safety in Patients with Moderate to Xolair.jpgSevere Asthma), qui évaluent le Xolair° (omalizumab des firmes Genentech/Novartis), indiquent une "augmentation disproportionnée" des troubles cardiovasculaires chez les patients traités pour un asthme allergique sévère par rapport aux patients du groupe de contrôle.

Dans ces conditions d'alertes de sécurité répétées, d'un service médical rendu faible voir incertain et de données scientifiques insuffisantes quant au rapport bénéfice/risque, il est proprement irresponsable de voir fleurir la classe des anticorps monoclonaux humanisés sans aucune évaluation globale de leur profil de sécurité. Décidément, les autorités d'insécurité sanitaire font tout pour mériter ce surnom.


Ces résultats intermédiaires tirés d'EXCELS ont été annoncés le 16 juillet sur le site de la FDA (agence américaine du médicament / de sécurité sanitaire). L'"augmentation disproportionnée" concerne les maladies cardiaques ischémiques, les arrythmies, cardiomyopathies et insuffisances cardiques, ainsi que les cas d’hypertension pulmonaire, de troubles cérébrovasculaires et de complications emboliques, thrombotiques et thrombophlébitiques.

Pour le moment, la FDA attend les résultats complets d’EXCELS et se limite à cette alerte, invitant patients et médecins à faire attention aux effets indésirables et à les signaler. Vu que la notification ne dépasse généralement pas les 5% des effets secondaires, si on se base là-dessus...

Xolair / omalizumab, autre anticorps monoclonal. Mode d'action

Voici une présentation dans un article du Forum Med Suisse 2008;8(10):191–195 :

« L’omalizumab est le premier et seul représentant d’une nouvelle classe de médicaments: les anti-IgE [immunoglobulines E]. Il s’agit d’un anticorps monoclonal IgG produit par la technique dite de l’ADN recombinant, sur une lignée de cellules ovariennes d’hamster chinois. L’omalizumab se fixe aux IgE circulantes et empêche leur fixation sur les récepteurs de haute affinité (FceRI) des cellules effectrices. Ils réduisent ainsi la quantité d’IgE circulantes pouvant déclencher les réactions allergiques immédiates et retardées. (…)

Il s’agit d’un anticorps monoclonal IgG1, anti- IgE d’origine murine, dit humanisé, car il ne reste que 5,4% de séquence d’acides aminés de souris au niveau de sa partie variable (fig. 1x). Cet anticorps monoclonal fixe les IgE libres, permettant ainsi une réduction de leur concentration sérique de près de 90% après seulement 24 heures. (…)

L’action de l’omalizumab ne se limite pas à une inhibition pure et simple des IgE libres, il permet également de réduire le nombre de récepteurs d’IgE (FceRI) à la surface des cellules effectrices mais aussi plus en amont au niveau des cellules présentatrices d’antigène de la muqueuse bronchique. En diminuant les IgE circulantes et en induisant une down regulation de leurs récepteurs, l’omalizumab freine aussi l’activation des lymphocytes T lors de la présentation d’antigène. »

Risque de réaction anaphylactique potentiellement mortelle

Rappelons qu’en 2007, la FDA avait imposé à Genentech / Novartis d’ajouter à la notice et au RCP (résumé des caractéristiques du produit) un label noir (« black box warning »), qui est la mise en garde états-unienne la plus forte à l’heure actuelle. Elle concerne le risque d’anaphylaxie (réaction allergique grave et potentiellement mortelle).

Toute dose de Xolair peut provoquer une anaphylaxie, même la première. Les notifications à la pharmacovigilance ont fait état de symptômes tels bronchospasmes, hypotension, syncope, urticaire, angioedème / gonflements de la gorge ou de la langue, troubles respiratoires, prurit, oppression thoracique, vertiges, évanouissements. Au vu de ces risques, la FDA recommande une administration de Xolair uniquement sous la supervision d’un professionnel de santé prêt à intervenir en cas de réactions anaphylactiques, même retardées. (Ces informations sont présentes, quoique de façon moins détaillée et loin du label noir apposé dès le départ aux Etats-Unis, aussi dans le Vidal français. Quelques autres détails sont mentionnés dans le RCP européen du Xolair, pages 5-6).

Risque accru de cancers

Le RCP américain Genentech / FDA, appelé « prescribing information », en parle. 

Parmi les mises en garde figure aussi le risque accru de développer un cancer sous traitement par Xolair. Il est question de plusieurs cas de cancer du sein, de la prostate, de la peau (mélanomes et autres), de la parotide, ainsi que de cas individuels d’autres types de cancer. Là encore, le Vidal français et le RCP européen évoquent la question, mais sans détails et indiquant qu’une relation de cause à effet est « improbable ». Les revues indépendantes, elles, insistent, au contraire, sur ces risques (voir plus bas: l'évaluation de la revue Prescrire et les citations).

Syndrome de Churg-Strauss; éosinophilies systémiques

Selon le RCP européen (page 6) :

« Rarement, des patients atteints d’asthme sévère peuvent présenter un syndrome hyper-éosinophilique systémique ou une vascularite d’hypersensibilité granulomateuse à éosinophile (syndrome de Churg-Strauss), nécessitant dans les deux cas une corticothérapie par voie systémique. Dans de rares cas, les patients recevant des traitements antiasthmatiques, dont fait partie l’omalizumab, peuvent présenter ou développer une hyperéosinophilie systémique et une vascularite. Ces évènements sont généralement associés à une diminution du traitement par corticoïdes oraux en cours.

L’apparition chez ces patients d’une hyperéosinophilie marquée, d’un rash lié à une vascularite, d’une aggravation des symptômes respiratoires, d’anomalies au niveau des sinus paranasaux, de complications cardiaques et/ou de neuropathies seront des signes d’alertes pour le médecin. Une interruption de l’omalizumab doit être envisagée dans tous les cas graves de troubles du système immunitaire tels que décrits ci-dessus. »

Le RCP américain souligne que « ces événements » ne sont pas toujours associés à une diminution du traitement par corticoïdes, rendant ainsi la relation de causalité avec le médicament plus plausible. Le diable est dans les détails... Les autorités européennes de pharmacovigilance se débrouillent pour cacher l'information même lorsqu'elles semblent faire preuve d'un peu plus de transparence.

D’autres effets secondaires décrits incluent infections respiratoires, syndrome pseudo-grippal, bronchospasme allergique, douleurs (articulaires, musculaires), gonflement des articulations, fatigue, somnolence, étourdissement, maux de tête, syncope, infestations parasitaires (helminthiases), thrombopénie idiopathique sévère, paresthésies, hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices, nausées, diarrhées, symptômes dyspeptiques, prise de poids, alopécie, troubles immunitaires et allergiques cutanés, réactions au point d’injection…

Evaluation de la revue Prescrire

A lire dans un article en une daté du 1er avril 2007 : "Traitement de fond de l'asthme sévère : trop d’inconnues pour omalizumab (Xolair°)".

La revue cite une source canadienne:

"(...) l'effet bénéfique global net du médicament n'est pas établi. (...) En outre, l'analyse des études comparant le médicament au traitement habituel et des études contrôlées par placebo met en évidence une hausse de la morbidité globale (...) L'écart entre la morbidité reliée à l'asthme et la morbidité globale peut s'expliquer notamment par le taux accru d'incidents indésirables graves particuliers, comme les tumeurs malignes (...). La volonté croissante de s'en remettre à de nouveaux traitements pourrait l'emporter sur la prise en compte des conséquences néfastes potentielles. L'innocuité de l'omalizumab soulève des préoccupations. (...) Qui plus est, seul le médecin peut administrer le médicament en raison du risque d'anaphylaxie".

Prescrire cite aussi la revue allemande indépendante Arznei-Telegramm :

"Le bénéfice à en retirer est insuffisamment documenté : les études décisives à cet égard sont méthodologiquement inadéquates ou ne permettent pas d'en reconnaître le bénéfice. On observe sous omalizumab une augmentation des pathologies néoplasiques. Les évaluations étatsuniennes débattent d'une multiplication par deux voire par quatre du risque de tumeurs malignes. Comme pour d'autres anticorps humanisés, des réactions d'hypersensibilité ont été décrites. Le renchérissement de la thérapeutique de l'asthme va jusqu'à 2 900 euros pour 4 semaines de traitement. Nous déconseillons l'emploi de cet anticorps coûteux."

Et Prescrire de conclure :

"Chez les patients atteints d'asthme allergique sévère, insuffisamment soulagés par l'association corticoïde + bêta-2 stimulant d'action prolongée, l'ajout d'omalizumab semble permettre d'éviter une consultation en urgence tous les 3 ans environ. À court terme, il existe des risques de réactions anaphylactiques parfois graves. Il persiste des inconnues sur les effets indésirables à long terme, notamment pour ce qui concerne un éventuel risque accru de cancer. Dans l'état actuel des données, il n'est pas prudent d'utiliser l'omalizumab. Mieux vaut se concentrer sur la bonne utilisation des traitements déjà disponibles."

A quand une évaluation globale du profil de sécurité des anticorps monoclonaux ? Point d'interrogation livret A.jpg

Pharmacritique ne cesse de rappeler, à chaque fois qu’encore un de ces médicaments issus des biotechnologies – appelés aussi biomédicaments ou biothérapies – défrayent la chronique, qu’ils ont des effets secondaires souvent très sévères, dont beaucoup sont des effets de classe, c'est-à-dire communs à tous les anticorps monoclonaux.

Une étude globale du rapport bénéfices / risques s’impose, de même qu’une étude coût / efficacité, c’est-à-dire une approche médico-économique ayant pour but de déterminer si le prix exorbitant de ces anticorps monoclonaux humanisés vaut la peine, surtout au vu des coûts humains et économiques qu’entraîne le traitement de leurs effets secondaires… Comme le soulignait la source canadienne citée par Prescrire, la course à la nouveauté - la course aux profits, en réalité, puisqu'il s'agit généralement de médicaments qui ne sont novateurs que dans la forme, pas dans le service médical rendu - nous fait fermer les yeux sur les effets indésirables déjà connus, sans parler des inconnues à long terme. 

On a vu que le Raptiva (efalizumab), anticorps monoclonal utilisé dans le psoriasis, a été récemment retiré du marché, et on sait que d’autres tels le Tysabri (natalizumab d'Elan Pharma) auraient dû l’être aussi. En tout cas, ils ne devraient pas résister longtemps, compte tenu d’effets secondaires tels la LEMP (leucoencéphalopathie multifocale progressive; voir la description dans cette note parlant des cas enregistrés sous Tysabri). Sans parler des effets indésirables tels les infections de toute sorte, le risque accru de cancers et « troubles lymphoprolifératifs », de maladies démyélinisantes et autres troubles neurologiques, les risques de réactions hématologiques et auto-immunes, etc., détaillés dans les notes parlant des anti TNF alpha tels Remicade (infliximab de Centocor), Enbrel (etanercept de Wyeth) ou Humira (adalimumab d'Abbott), ou encore de l’Avastin (bevacizumab de Roche) ou de l'Herceptin (trastuzumab de Roche), par exemple). Voir cette note, celle-ci ou encore celle-ci.

Qu'en disent les VRP des laboratoires pharmaceutiques et autres experts?

Au lieu d'une distance critique, la presse médicale gratuite, promotionnelle par définition (voir notre note détaillée) grouille de publicités plus ou moins directes pour ces anticorps monoclonaux, comme elle grouille de conflits d'intérêts, puisque les deux vont de pair. L'"armement promotionnel" (expression forgée par l'IGAS) s'accentue, probablement suite à ces quelques informations qui ont pu briser le mur de silence, notamment lors du retrait de Raptiva. Beaucoup d'articles - dans lesquels on ne distingue pas ce qui relève du publi-communiqué et ce qui relève de l'information - sont consacrés à l'usage des anticorps monoclonaux dans l'arthrite rhumatoïde, et il est édifiant de voir que même les mots utilisés sont identiques: "Objectif rémission", par exemple... Signe indiquant clairement une source commune: les laboratoires producteurs, à savoir Novartis, Centocor B.V., Abbott, Amgen, Genentech, Roche, Elan Pharma... Les intermédiaires sont souvent les mêmes: des "experts"/ leaders d'opinion/VRP du pharmacommerce issus des sociétés savantes et autres associations médicales dont on sait qu'elles ne brillent pas par leur indépendance financière et autre vis-à-vis des mêmes laboratoires.

J'ai remarqué une publicité en particulier, parue dans le numéro de mai-juin 2009 de AIM (Actualités, Innovations, Médecine), numéro contenant un dossier de glorification des anti TNF alpha, déjà annoncé en une: "Psoriasis: quand les traitements s'adaptent à la physiopathologie". Sur papier glacé, SVP. La Pre Marie Beylot-Barry, du service de dermatologie de l'Hôpital Haut-Lévêque de Bordeaux y célèbre "l'avènement des anti TNF" (p. 21 sq), et notamment de l'etanercept (Enbrel), de l'adalimumab (Humira) et de l'infliximab (Remicade). Sous réserve d'un bilan préthérapeutique cherchant les éventuels cancers et les infections, "la tolérance des anti TNF est dans l'immense majorité très bonne. Les résultats sont très encourageants puisque, non seulement plus de 70% répondent au traitement de façon positive, mais leur qualité de vie s'en trouve largement améliorée (prises espacées, diminution des effets secondaires, peu de suivi biologique...)".

Un encadré explique le mode d'action des anti TNF, présentés comme les résultats logiques d'une révolution dans la compréhension des processus inflammatoires.

Chaque lecteur jugera à quel point ce jugement d'une leader d'opinion qui ne déclare pas ses conflits d'intérêts diffère de celui des revues médicales indépendantes citées plus haut - et à quel point ce qu'elle dit ne reflète même pas le peu d'effets secondaires reconnus dans les RCP. Sans parler du bénéfice présumé très haut d'un côté, et pratiquement inexistant de l'autre...

Elena Pasca

Commentaires

Bonjour,
ma femme est Asthmatique sévère, elle est sous minimum 20mg de cortisone par jour depuis plus de 18 ans avec tous les effets indésirables de ce médicament ostéoporose, pertes musculaire, problèmes gastriques, hypertension, diabète, fuite veineuse, a fait un AVC, fractures…..
Elle suit aussi le traitement de XOLAIRE. Aujourd’hui les médecins sont dépassés par le cas de ma femme, ils lui ont dit : « que son cas ne va pas aller en s’améliorant » (ce que je suis conscient).
J’ai entendu parler d’une étude qui serait d’augmenter le XOLAIRE afin de diminuer voir d’arrêter la cortisone
Pourriez-vous m’aider SVP (ce message est très sérieux)
Nous cherchons ma femme et moi une solution, elle souffre énormément et j’ai peur que son courage ne s’estompe ne voyant qu’aucune amélioration et solution qui vienne.

Écrit par : Christophe | 18/09/2009

Il est surprenant qu'ayant consulté un spécialiste en pneumologie pour un asthme sévère, celui-ci m'a prescrit le XOLAIR sans aucune information sur les risques dus à ce médicament. J'en avais déjà pris connaissance il y a 2 ou 3 ans et l'avait déjà refusé à un autre medecin qui me l'avait proposé. Le XOLAIR est suffisamment controversé dans beaucoup de média, et pour un medecin qui le prescrit n'y -t-il pas obligation de donner une information éclairée, et de recueillir sous une forme traçable l'accord du patient.

[Nom de famille supprimé par Pharmacritique. Il vaut mieux éviter de laisser des données personnelles sur internet, surtout en rapport avec la santé].

Écrit par : André | 07/09/2010

ma fille agée de16 ans a reçu une injection de xolair en 2010 car elle souffre depuis son enfance asthme et d'éczéma.la pmeumologue qui a prescrit le médicament m'avait dit que ma fille irait beaucoup mieux.a ma demande des effets secondaires:aucun..
le soir oedème du visage pendant 15 jours ecxéma généralisé +urticaire généralisé et depuis sa santé s''est détériorée asthme et eczéma plus sévéres auquel s'ajoute un dérèglement de la glande thyroide.depuis 1an ma fille souffre énormément et son visage est très souvent une grosse brulure. je maudit le xolair qui a aggravé sa santé
La pharmacovigilance de Lyon a été averti du problème a pris chaque mois des nouvelles de ma fille ,mais ne m'a pas proposé de solution et la situation reste la mème.nous sommes seules avec notre problème.

Écrit par : glaisat | 20/04/2011

Bonjour,
Mon fils de 20 ans a churg et strauss depuis 1 an. Il est sous imurel - cortancyl 20 mg - calcum - nasonex - inexium -simbicort. A ce jour le medecin de TENON lui rajoute une injection de XOLAIR toutes les 4 semaines. Je viens de regarder dans PRESCRIRE et le site PHARMACRITIQUE et je suis de plus en plus inquiete sur ce traitement qui ne semble pas etre approuvé par tout le monde et parait dangereux. Le medecin qui suit mon fils semble serieux mais les medecins qui prescrivaient le médiator étaient sérieux aussi ! Quelqu'un pourrait il m'aider ? Merci à vous.

Écrit par : PIA | 27/07/2011

Bonjour,

Merci pour ces témoignages et pardon de vous répondre en retard.

Les alertes sur les risques me semblent très sérieuses, et portent d'ailleurs sur l'ensemble de la classe de biomédicaments à laquelle appartient le Xolair, à savoir les anticorps monoclonaux. Et lorsque l'agence états-unienne du médicament (FDA) et au moins deux revues indépendantes de cette qualité (Prescrire et l'allemande Arznei-Telegramm) disent clairement "non" au Xolair...

Désolée de ne pas pouvoir vous aider. Seul un médecin peut décider d'un changement de traitement, et cela ne peut se faire qu'en consultation, selon le dossier médical complet, pas sur internet. Si votre médecin (celui de votre fils, PIA, ou de votre fille, Glaisat) ne prend pas le problème au sérieux, n'hésitez pas à en changer.

Demandez aussi que ces effets indésirables soient signalés à la pharmacovigilance, parce que plus il y a de notifications, plus l'AFSSAPS sera obligée de réagir vite.

D'autre part, je me souviens d'une personne traitée par Enbrel (autre médicament de la même classe d'anticorps monoclonaux, mais dans des indications différentes de celles du Xolair) qui a laissé un message appelant les victimes d'effets indésirables à se manifester. C'était à la suite d'un des articles de la catégorie "Avastin, Enbrel, anticorps monoclonaux, anti TNF".
Voilà, j'ai retrouvé la page, vous verrez qu'il y a une adresse email de contact et même le lien vers un blog de victimes

http://pharmacritique.20minutes-blogs.fr/archive/2008/06/16/divers-cancers-et-troubles-lymphoproliferatifs-sous-enbrel-r.html

Vous y verrez aussi plusieurs témoignages d'autres victimes d'effets secondaires de divers médicaments de cette même classe. (Il y a des effets indésirables communs, alors je me dis que cela pourrait peut-être vous aider de vous conseiller mutuellement, voir s'il existe une association de victimes, etc.).

Bon courage et tenez bon!
Cordialement,
Elena Pasca / Pharmacritique

Écrit par : Pharmacritique | 30/07/2011

bonjour, je suis asthmatique modérée, mais allergique aux ammoniums quaternaires, agrumes, curare, latex, vanille, arachide. Sinusites infectieuses ++ malgré opération en février et je suis sous XOLAIR 300 mg tous les 15 jours, depuis bientôt 1 an. On m'a retiré de mon travail depuis 3 ans (infirmière en entreprise alimentaire). et je me sentais bien mieux avec parfois asthme et sinusite. Mais avec le XOLAIR :
Troubles : perte cheveux, douleurs articulaires, asthénie ++, diarrhée, parfois œdème et palpitation, et deux mélanomes !!! et un troisième en cours, et sinusite alors là +++++

je ne veux plus servir de cobaye. Plusieurs fois j'ai informé le pneumologue des effets mais il persiste dans le traitement et me dit que j'en ai pour 7 ans.
Etant libre de mon corps, je vais l'informer de l'arrêt de mon traitement.
Je resterai sur cortisone de temps en temps et ventoline en aérosol, et si il le faut traitement d'appoint. Je cherche un bon homéopathe.
salutations YB

[NdR: Nom de famille effacé par Pharmacritique. Un prénom suffit lorsqu'on donne des informations médicales personnelles sur internet]

Écrit par : YVETTE B. | 18/09/2012

sans le xolair je serai tout simplement mort ce médicament me permet de vivre confortablement sans aucun effet secondaires depuis 2 ans.

Écrit par : eliot | 01/02/2013

Bonjour

Pour mon cas, je connais une personne qui est sous XOLAIR depuis 3 ans et il n'a aucun effet indésirable. Son état s'est beaucoup amélioré et il a repris le sport qu'il ne pouvait plus pratiqué avant la prise de XOLAIR. Il a même totalement arrêté la prise de corticoïde oral.

Effectivement les médicaments donnent des effets indésirables graves mais si c'est moins de 1% des patients traités et que 99% vont mieux sans EIG comme c'est la cas pour XOLAIR, alors cela va la peine de conserver ces médicaments.

Pour ceux qui ont ces EIG, arrêtez le traitement.

[NdR: EIG: effets indésirables graves]

Écrit par : KOLISZ | 26/02/2013

voilà plus de 3 ans que je suis sous xolair 300mg tous les 15 jours,depuis plus de cortisone,plus d'antibio rarement de la ventoline,je revis je monte les escaliers,marche de 5 a 6 h par jour pendant mes vacances ,et velo le restant de l'année de plus de décembre à mars je suis dans le bois pour la coupe de mon bois de chauffage.A 60 ans je suis urégulin autre homme .Peut etre que je serais plus négatif sur le xolair dans les années à venir,mais je profite de la vie .je suis suivi tous les 6 mois par mon pneumo pour un bilan pulmonaire
Petite info depuis l'age de 18 ans prise de cortisone jusqu'au traitement de xolair ,je suis traité depuis 4 ans pour une ostéoporose liée au traitement corticoide.Le xolair n'est peut pas un produit miracle,mais il a changé ma vie

Cordialement

Jack

[NdR: Nom de famille effacé par Pharmacritique, par prudence, s'agissant de données personnelles, qui pourraient être exploitées par des personnes mal intentionnées. Evidemment, si un lecteur parlant de sa situation personnelle souhaite que son nom apparaisse, il suffit de le dire dans un commentaire ou dans un mail à la messagerie du blog.]

Écrit par : Jack | 23/07/2013

Bonsoir suis sous xolaire 2 fois 450mg par mois depuis 2 ans suis en invalidité car trop fatiguée par le traitement etat grippale douleurs articulaire mais malgres ca j ai récupérer 70 pourcent de mes capacitees respiratoire il me reste 4 ans de traitement et je voudrais savoir si il y en a parmi vous qui ont suivi le traitement juqu au bout et si les resultats persistent?

Écrit par : Celine | 29/08/2013

Bonjour,
J'ai 76 ans, je suis atteint d'un asthme grave allergique depuis l'age de 24 ans.
J'ai eu tous les traitements possible
Il y a 8 jours on m'a administré le Xolair.
Je n'ai pas eu de réaction immédiate
Le prescripteur m'a dit que ça pouvait m'améliorer, si ce n'est pas le cas, on arrêterai le traitement au bout de 8 semaines.
Qu'en pensez vous ...est-ce que je cours un risque ?

Écrit par : LAURENT | 29/09/2013

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