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25/10/2009

Ghost writing et ghost management: conséquences de la marchandisation croissante de la recherche et de l’information médicales vue par Claude Béraud

Dans le numéro 14 (novembre 2007) de la « Lettre d’actualité médicale » qu’il a rédigée entre 2006 et 2008, le Pr Claude Béraud Claude Béraud.jpg analysait l’apport de deux articles traitant des conséquences de l’externalisation de la recherche médicale et de la rédaction des articles médicaux, source majeure de biais et de conflits d'intérêts dans la recherche clinique et dans l’information médicale qui la présente. La stratégie de maximisation des profits impose une marchandisation croissante, se traduisant par la sous-traitance à des sociétés de recherche sous contrat et à des sociétés de rédaction/ communication médicale, qui n’ont que les laboratoires pharmaceutiques pour seuls clients – et donc nulle indépendance.

Ces deux articles parlent du ghost management (la gestion fantôme, invisible mais omniprésente, de toute la recherche, de la formation et de l'information médicales) dont le ghostwriting est une composante essentielle. Il s'agit de l'écriture fantôme ou de la rédaction appelée "fantôme" parce qu'elle est faite par des employés des firmes qui rédigent des articles signés à la fin par des leaders d’opinion payés pour légitimer scientifiquement cette production. Les ghostwriters sont là non pas parce que les grands pontes n'auraient pas le temps, mais pour faire en sorte que les résultats des essais cliniques apparaissent dans la lumière la plus favorable possible, depuis l'interprétation des données jusqu'à l'écriture, en fonction des exigences du service marketing du laboratoire qui paie.

Ces deux articles nous livrent – par la médiation de Claude Béraud - une précieuse aide théorique, c’est-à-dire des concepts nous permettant de développer un cadre d’analyse critique afin de mieux situer et comprendre les exemples concrets de manipulation de la recherche et de l’information médicale qui sont donnés ici ou là, et de réaliser que tant que durera cette façon de faire, la santé individuelle et publique resteront en danger.

Reprendre, avec l’autorisation de l’auteur, l’analyse proprement dite, est aussi une occasion de parler de Claude Béraud et de son blog.


Claude Béraud, des compétences multiples et la simplicité malgré tout

Il a un parcours impressionnant par la variété des centres d'intérêts : professeur honoraire de pharmacologie à l’université de Bordeaux, dont il a été le vice-président, mais aussi clinicien pratiquant d’abord la cardiologie puis spécialisé dans les maladies de l’appareil digestif. Sans oublier ses fonctions de médecin conseil national, d’ancien membre du Conseil médical et scientifique permanent de la Mutualité Française et de d’ancien vice-président de la Commission de la transparence. Pour d'autres détails, on peut se référer à la présentation faite sur son blog.

L'image est tirée du site de la Mutualité française.

Son blog, une lecture formatrice

« La Lettre d’actualité médicale » s’est transformée en 2008 en un blog d’excellente qualité, qui aborde des thèmes dépassant l’actualité au sens strict du terme. Claude Béraud nous montre qu’il sait aussi pousser des coups de gueule, et j’apprécie cela au plus haut point, en partisane de la spontanéité et de la subjectivité critique que je suis.

Il nous apprend à prendre un recul critique en lisant cette actualité, par exemple quant aux traitements du cancer de la prostate par les analogues agonistes GnRH (Enantone et ses variantes telles Eligard, ou alors Zoladex, Décapeptyl, Bigoniste…). Leurs effets secondaires ne sont presque jamais évoqués en France, où la déprivation androgénique est quasi systématique, alors qu’elle fait l’objet de restrictions de plus en plus marquées dans d’autres pays, du fait de ses risques cardiovasculaires (incluant la mort subite par arrêt cardiaque), de diabète, d’apoplexie hypophysaire, etc.

Mais l’apport essentiel me semble venir des articles de fond, qui nous permettent de développer des outils de lecture critique aptes à saisir les tendances délétères dominantes dans la médecine actuelle. Tendances qui sont d’autant plus nocives qu’elles sont occultées, et que leurs origines ne sont pas explicitées comme telles et ne font pas l’objet d’un choix réfléchi et délibéré – si ce n’est celui de l’industrie pharmaceutique à des fins de maximisation des profits.... Les exemples les plus percutants donnés par Claude Béraud sont, à mes yeux, l’abus de prévention, la politique hygiéniste, la politique vaccinale. Les trois sont liés, bien entendu, et leur mise en place - telle qu’on la voit et qu’on la cautionne aujourd’hui, dans un dévoiement de plus en plus prégnant de la médecine - n’est possible qu’à cause du laxisme des autorités de régulation, notamment lors de l’octroi des autorisations de mise sur le marché (autre thème abordé sur son blog).


Articles et livres : le travail du lanceur d'alerte Claude Béraud et les représailles...

Une lecture sans modération de ces articles et de tous les écrits du même auteur s’impose à tous ceux qui veulent ouvrir les yeux et se donner les moyens de comprendre. Je conseille en particulier la lecture du "Rapport Béraud. La non qualité médicale et économique du système de soins", paru le 3 octobre 1992 dans le Concours médical, de même que la série d'articles parus dans Le Monde à partir de janvier 1970.

Claude Béraud agit en véritable lanceur d'alerte. Il y dénonce toutes les facettes de la surmédicalisation, de ce cercle vicieux entre consumérisme médical, d'une part, et une offre médicale qui crée la demande, d'autre part. Il y critique l'absence d'un système de soins digne de ce nom, l'absence d'évaluation des pratiques médicales en termes de rapport bénéfices/risques et coût/efficacité, l'absence d'évaluation de la pertinence des actes médicaux et de leur qualité, car l'accent est mis sur la quantité des moyens mis en oeuvre, et non pas sur la qualité (des résultats) des soins. Il dénonce aussi le corporatisme des médecins et de leurs organisations (ordre des médecins, syndicats...) qui s'opposent au changement.

On ne peut pas énumérer toutes les cibles de sa critique, toujours juste et sans concessions. Notons au passage: l'absence d'indépendance face à l'industrie pharmaceutique (et les diverses influences), l'absence de réflexion sur la qualité de la relation médecin/patient et sur la nécessaire évolution des pratiques professionnelles; l'absence de maîtrise des ressources techniques et leur assimilation à un progrès à utiliser sans retenue. Etc.

Tous les grands thèmes de la critique y sont. On doit se demander pourquoi le système n'a pas changé, quels sont les blocages systémiques qui empêchent le changement? Le Pr Béraud a eu droit, suite à la parution en 1992 du Rapport Béraud, à plusieurs dizaines de plaintes, déposées par des syndicats de médecins qui ont réussi à s'unir, pour une fois; ceux-ci lui ont même intenté quatre procès, qu'il a tous gagnés. Je pense qu'on a là, à n'en pas douter, l'une des réponses à la question des facteurs systémiques qui empêchent le changement...


Ses livres:

"Le Foie des Français" (Stock 1983).

"Le Médicament sans tabou. Pièges, mensonges et vérités" (Mutualité EJL Librio 2007)

"Petite Encyclopédie critique du médicament" (Ed. de l'Atelier 2002).


Une ouverture d'esprit exemplaire

Je remercie Claude Béraud pour ses encouragements ; il a été l’un des premiers médecins français à référencer Pharmacritique, et son ouverture d’esprit contraste singulièrement avec l’attitude de la grande majorité des médecins français et de leurs organisations et associations, pour lesquels l’usager / patient est un mineur perpétuel, marqué à jamais par son incapacité à sortir de l’ignorance et à se prononcer sur des questions de santé le concernant.

Selon l'opinion courante, santé et médecine seraient le monopole de savoir de la corporation médicale, pour laquelle trop souvent tous les moyens sont bons pour délimiter sa chasse gardée et empêcher toute intrusion d’une éventuelle « expertise citoyenne ». Sans parler du regard philosophique, très mal perçu, comme je l'ai appris par ma propre expérience... Même si ce rejet ne semble pas être l'apanage exclusif des médecins français, à en juger par le texte édifiant d'un éthicien médical qui raconte ses expériences sur le terrain dans un article du British Medical Journal, que j'ai traduit pour des raisons évidentes: "Ethique médicale: les médecins seraient-ils incapables de reconnaître la légitimité des philosophes?"

L’exemple de Claude Béraud montre que l’usager / patient peut être reconnu comme un sujet à part entière dans une communication qui corrige l’asymétrie de la relation médecin/patient pour éviter tout dérapage vers des rapports de domination et de pouvoir.

Je le remercie de m’avoir envoyé ce texte lors d’un échange mentionnant le ghost writing, sur lequel je rassemble des matériaux en vue d’un article synthétique, et de me permettre de le reproduire sur Pharmacritique.

Ghost management : les articles, l’analyse et des liens

Les deux articles, dont les références complètes figurent à la fin de l’analyse de Claude Béraud, sont :

Le registre de méthodes utilisées lors de cette externalisation constitue l’un des leviers majeurs permettant le déploiement du « ghost management » exercé par l’industrie pharmaceutique. Le terme est utilisé par Sergio Sismondo ; j’ai en détaillé les significations dans cet article qui part des méthodes de Merck : il s’agit d’une gestion invisible, mais omniprésente induisant un contrôle total (par les pharmas) de tout ce qui a trait au médicament, depuis sa conception et ses évaluations dans des essais cliniques jusqu’à la production et la diffusion de la littérature médicale, en passant par le marketing direct et indirect, par la désinformation des médecins et du public via la formation médicale continue, les conflits d’intérêts des leaders d’opinion qui dominent les sociétés savantes, les associations de malades, la presse et l’édition médicales, les agences de régulation, etc., verrouillant tout le système au profit des laboratoires.

L’impact des diverses composantes du ghost management sur la recherche médicale est parfaitement décrit par Marcia Angell dans cet article traduit dans son intégralité par Pharmacritique. Pour des détails sur l'impact des auteurs fantôme (ghost writers, ghost authors) sur l'information médicale et la manipulation des revues malgré leur comité de lecture, on peut se référer à cet éditorial furieux de Catherine De Angelis, la directrice du JAMA (Journal of the American Medical Association), que j'ai traduit dans son intégralité. L'auteure revient sur plusieurs articles faisant l'éloge du Vioxx, envoyés au journal sans mention des rédacteurs fantôme et sans détailler tous les conflits d'intérêts; elle fait une série de propositions pour en finir avec cette plaie et limiter les conflits d'intérêts dans la presse médicale.

Sur la piètre qualité des procédures d'autorisation de mise sur le marché effectuées par l'AFSSAPS (agence du médicament), on peut se référer à cet article détaillé, qui reprend d'ailleurs certaines critiques de Claude Béraud: "Progrès thérapeutique nul en 2008, dit Prescrire. Multiples critiques des procédures de mise sur le marché de médicaments mal évalués".

Quant au marketing, aux stratégies publicitaires et à d'autres dimensions qui composent le ghost management, il y a toute une liste de catégories à gauche de la page sur Pharmacritique... Donc beaucoup d'articles sur le contrôle de la formation médicale continue, financée à 98% par les firmes, sur les diverses méthodes de manipulation, de pression, de désinformation, de même que sur les visiteurs médicaux ou sur la publicité pour les médicaments. Quant aux conflits d'intérêts des professionnels de santé comme des associations de malades, il est impossible de donner un seul lien, puique c'est le sujet central du blog.

Sociétés de recherche sous contrat: exemples édifiants...

Pour avoir une idée concrète de ce que font les sociétés de recherches sous contrat (SRC ou CRO: contract research organisation) dont parle Claude Béraud en analysant les articles de Sismondo et de Schuchman, on peut se réferer entre autres à deux articles parus sur Pharmacritique et parlant des conflits d'intérêts et des manipulations qu'induit cette sous-traitance dans le cas concret du vaccin anti HPV Gardasil de Merck et Sanofi Pasteur MSD.

Il s'agit d'une part de Constella Group, la SRC qui a travaillé pour Merck et pour GSK (fabricant du Cervarix, l'autre vaccin anti HPV) en même temps qu'elle était chargée par les autorités sanitaires publiques des Etats-Unis d'actualiser la liste des agents cancérigènes, sur laquelle elle a introduit les... papillomavirus humains (HPV). Mais ce n'est pas tout. Comme je le dis en détail dans cette note, cette même CRO est chargée du recueil et du tri des signalements d'effets secondaires de tous les vaccins, puisque c'est elle qui gère le VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) et transmet les informations aux autorités sanitaires publiques... Eh oui, la première vue sur le site du VAERS est trompeuse, car il ne s'agit pas d'une instance publique, mais bel et bien d'une société privée. Qui a de quoi satisfaire ses clients privés fabriquant des vaccins, puisqu'elle dispose d'une vue panoramique sur toute la constellation, c'est le cas de le dire. Et le contrôle peut être ainsi total, puisqu'il va de l'implication dans la définition des agents oncogènes à la conception des vaccins anti HPV et au choix de la stratégie de commercialisation la pluis rentable, en passant par le droit de regard sur les effets indésirables des mêmes vaccins...

D'autre part, nous avons l'exemple français de la société de recherche sous contrat Thérapharm, qui a fait le travail de recherche et d'interprétation des données (peut-être plus, car affinités...) pour Sanofi Pasteur MSD, ce travail signé par plusieurs leaders d'opinion français (Didier Riethmuller, Jean-Luc Prétet...) qui ne déclarent pas leurs conflits d'intérêts lorsqu'ils font de la publicité pour le Gardasil en France... Il s'agit de l'étude EDiTH, LA référence française incontournable, censée confirmer en toute indépendance les dires de Sanofi Pasteur MSD et de Merck et les chiffres qu'ils avancent quant à la prévalence en France des sérotypes à haut risque HPV 16 et 18, de leur taux de prévalence dans les dysplasies de haut grade (CIN 3) et dans les cancers du col de l'utérus, etc. J'ai détaillé cela dans cette note, qui parle des méthodes employées par Thérapharm pour satisfaire le client ainsi que des conflits d'intérêts déclarés par les auteurs d'EDiTH uniquement dans la revue étrangère dans laquelle l'article a été publié. On ne sait pas dans quel mesure cet article a été aussi écrit par les employés de Thérapharm selon les directives du marketing de Sanofi Pasteur MSD.

Voici l’intégralité de l’article de Claude Béraud paru dans le N° 14 de la « Lettre d’actualité médicale »

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Marchandisation des essais cliniques et des publications médicales

« L’industrie contrôle les publications médicales et les essais cliniques. Elle se sert de prête-noms pour signer et cautionner les publications médicales. Elle encourage le développement de sociétés irresponsables pour réaliser des essais cliniques biaisés. Le point sur deux récents articles qui dénoncent ces pratiques.

Les publications médicales et les essais cliniques sont aux mains de l’industrie ! Ce constat est le fruit de deux récents articles.

Le premier, signé par Sergio Sismondo, analyse deux stratégies cachées : celle des auteurs et celle du management.

Le second, de Miriam Shuchman, démontre les risques liés à l’externalisation des essais cliniques et au développement d’entreprises irresponsables, en charge de la réalisation et de la publication de ces essais.

CONTRÔLE DES PUBLICATIONS MÉDICALES

• Pour Sergio Sismondo, une part indéterminée mais croissante des articles publiés dans les principaux journaux médicaux sont signés par des « auteurs honoraires ». Ces auteurs sont des universitaires renommés qui n’ont pas écrit les articles. Au mieux, ils ont joué un rôle dans la recherche clinique qui fait l’objet de la publication. Les vrais rédacteurs des articles ne sont nommés nulle part : ce sont des auteurs fantômes (ghost author). Ces rédacteurs – qui sont plus de 5 000 aux Etats-Unis – sont salariés par des entreprises de service. Elles agissent pour le compte de laboratoires pharmaceutiques et d’organisations commerciales. Leur mission : planifier la publication, rechercher des prête-noms, choisir les journaux et les revues qui la publieront. Objectif des articles commandés : faire connaître un produit, élargir ses indications, fournir des milliers de tirés à part qui seront distribués aux médecins prescripteurs par les délégués médicaux (80 000 aux Etats-Unis pour 70 0000 médecins). Plus le volume du marché est important, plus nombreuses seront les publications.

L’industrie, qui est le principal promoteur de la littérature médicale, n’apparaît pas au devant de la scène. Les entreprises d’information et de communication médicale, qui peuvent être des filiales des maisons d’édition, ne se contentent pas d’écrire ces articles.

Elles se chargent aussi de l’ensemble des activités de management des produits de leurs clients et notamment de la gestion des retombées liées à la publication des études cliniques : diffusion des articles, congrès, symposiums, groupes de travail.

Les partenaires (industriels, universités, éditeurs, sociétés commerciales) sont gagnants sur le plan économique et sur celui de la notoriété. Les auteurs «honoraires», parfois rémunérés, dirigent souvent des services hospitaliers. Les articles pour lesquels ils prêtent leur nom témoignent de travaux réalisés dans leurs services, mais auxquels ils ont peu ou pas participé. Leur notoriété garantit la légitimité de la publication. Aux yeux des lecteurs, ces auteurs honoraires sont indépendants des industriels: ils incarnent la qualité scientifique et la cohérence interne des travaux publiés.

Dans les deux tiers des cas, les essais cliniques (de la phase 1 à la phase 4) sont conduits par des organisations de recherche, sous contrat avec les industriels. Ces CRO (Contract Research Organisations) conçoivent les protocoles de recherche clinique, élaborent la méthodologie, disposent de statisticiens pour interpréter les données recueillies auprès des malades et finalisent les rapports destinés aux agences du médicament.

Recherche scientifique et marketing sont donc en liens très étroits dans la production d’enquêtes observationnelles et épidémiologiques.

L’existence d’auteurs honoraires ne serait pas une pratique à risque, quoi- que interdite par les recommandations qui déterminent les « bonnes pratiques de publication». Elle susciterait seulement la poursuite d’une réflexion introduite par Michel Foucault sur le rôle des auteurs.

Ce qui est dangereux c’est moins le «ghost author» que le «ghost management» qui, en intégrant recherche et marketing et en construisant le cycle qui va de la préparation d’une étude ou d’un essai à la publication puis à la diffusion des résultats aux professionnels, expose à l’élaboration de documents biaisés pour des raisons commerciales.

L’exemple des accidents observés lors de l’essai d’un coxib [classe de médicaments à laquelle appartenait le Vioxx (rofécoxib) de Merck, anti-inflammatoire responsable de dizaines de milliers de crises cardiaques rien qu’aux Etats-Unis, NdR] mais écartés des données publiées prouve que cette gestion peut être dangereuse, notamment lorsque les auteurs «fantômes» sont les statisticiens qui traitent les données cliniques.

La communication scientifique à travers les articles publiés dans les journaux médicaux [à comité de lecture ou peer-reviewed, NdR] est considérée par les médecins comme la clé de l’objectivité scientifique. Si cette communication n’est pas transparente, l’objectivité scientifique est invérifiable. Dès lors peuvent apparaître des risques majeurs pour la santé publique liés à l’impossibilité d’établir un rapport bénéfices/risques des médicaments dont la prescription est conseillée dans ces articles. Les institutions académiques et les éditeurs retirent de cette situation des bénéfices financiers qui ne les incitent pas à toujours mettre en œuvre, avec la rigueur nécessaire, les recommandations de bonnes pratiques des publications.

Le développement de cette marchandisation, dont la plupart des médecins ne connaissent pas l’existence, est lié à une stratégie d’externalisation qui, apparue dans les années 90, s’est progressivement développée. Aujourd’hui, partout dans le monde, et plus particulièrement aux USA, existent des centaines d’entreprises privées auxquelles les industriels sous-traitent, le plus souvent en partie, le management de leur recherche clinique.

De nombreuses raisons justifient cette stratégie:

  • financières (la réduction des marges bénéficiaires);
  • industrielles (la pénurie de médicaments réellement innovants);
  • commerciales et administratives (complexité des essais cliniques multicentriques et internationaux);
  • d’efficacité (réduction du temps requis pour la commercialisation d’un médicament, meilleure gestion des ressources humaines).

Elles ont conduit les industriels à concentrer leurs efforts sur le cœur de leur métier: la recherche et la production, déléguant le développement et le marketing de leurs nouvelles molécules à des entreprises spécialisées soit de recherche sous contrat, soit d’information et de communication médicale. Tant bien que mal, les premières sont capables d’assumer une ou plusieurs des obligations légales de l’industriel, avec l’aide d’assistants de recherche clinique.

Cette stratégie de sous-traitance, tout à fait comparable à celle mise en œuvre depuis longtemps dans la plupart des secteurs industriels, est certainement appelée à se développer, compte tenu des contraintes imposées sur les prix des médicaments par la plupart des états qui disposent d’une assurance maladie obligatoire.

ESSAIS CLINIQUES BIAISÉS

• Miriam Schuchman, l’auteur du second article, fournit des données chiffrées sur le développement des CRO (plus de 1000 entreprises, un chiffre d’affaires de 17,8 milliards de dollars, 70 % des crédits de recherche clinique, 640000 sujets enrôlés dans les essais cliniques de phases 1, 2 et 3) et sur les risques liés à leur développement.

Les risques concernent en premier lieu les malades et les volontaires: aux Etats-Unis, il s’agit souvent d’immigrants hispanophones. Mais les CRO recrutent de plus en plus souvent dans les pays émergents pour des raisons financières. Les volontaires sont invités à participer à des essais cliniques ou pré-cliniques dans des structures d’hospitalisation gérées par un CRO, sans avoir compris les dangers qui les menacent, lors des études menées par des organisations dont les employés, mal rémunérés, ne possèdent pas toujours les compétences exigibles.

Les risques concernent aussi l’utilisation et la diffusion de données fausses ou incomplètes qui pourraient conduire les agences à autoriser la mise sur le marché de produits dangereux ou à admettre des indications non fondées sur des données fiables. Les données recueillies au cours des essais cliniques réalisés par des CRO auraient permis de prévoir les effets indésirables de certains médicaments (apronitine [Trasylol], rosiglitazone [Avandia], télithromycine [Ketek]). Parfois, ces données ont été communiquées par les CRO à leurs clients, mais ceux-ci n’en n’ont pas toujours tenu compte.

La gravité de ces faits connus des agences du médicament a suscité diverses propositions afin d’accroître la transparence des publications et des essais cliniques: elles se heurtent aux droits de propriété intellectuelle des laboratoires.

Le pouvoir réglementaire sur les CRO est mal défini et la part de responsabilité des industriels et des agences insuffisamment déterminée.

Ces deux articles ne devraient pas laisser indifférents les pouvoirs publics responsables de la santé de la population. Ils devraient les contraindre à contrôler le fonctionnement de ces organisations commerciales et, plus encore, à réglementer leurs relations avec leurs clients afin que les responsabilités des uns et des autres soient transparentes. »

[Références complètes]

  • Sismondo S. « Ghost management : how much of the medical litterature is shaped behind the scenes by the pharmaceutical industry? ». PloS Med 2007;4 (9):e286; doi:10.1371/journal.pmed.0040286.
  • Schuchman M. « Commercializing clinical trials. Risks and benefits of the CRO boom ». New England Journal of Medecine 2007;357:1365-1368.

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