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30/01/2011

Héparines : du côté des conflits d’intérêts

Par Anne-Sophie Versier

Ingrédient indispensable de tout scandale sanitaire, du sang contaminé à l’hormone de croissance ou au Mediator: les conflits d’intérêts. Il s’agit le plus souvent d’un conflit entre un intérêt économique et la santé publique : des élus défendent la rentabilité d’un laboratoire au nom de la sauvegarde du commerce extérieur ou de l’emploi, et des médecins leaders d’opinion englués dans des liens incestueux avec les laboratoires ne sont plus en mesure de distinguer l’intérêt général de l’intérêt privé.

Dans le cas des héparines dont Pharmacritique a déjà abondamment traité (voir cet article et celui-ci), on retrouve ces mêmes conflits d’intérêts au cœur du système. En voici un exemple parmi bien d’autres, suivi de quelques interrogations.

 

héparines NTtimes Ariana Lindquist.jpg

[NdR: l'image est tirée d'un article du New York Times du 28.02.2008 intitulé "Twists in Chain of Supplies for Blood Drug").

A l’AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé), le groupe de travail chargé des traitements de la thrombose reçoit pour président le Pr Philippe Lechat en janvier 2007. A cette époque, le Pr Lechat mène pourtant l’étude VALIDE pour Sanofi-Aventis, destinée à valider l’usage du Lovenox° (énoxaparine) chez des insuffisants rénaux, ainsi qu’il l’a mentionné dans sa précédente (et dernière) déclaration publique d’intérêts publiée.


Un lien d’intérêts « important », selon la classification de l’AFSSAPS. « Risques de conflits d’intérêts élevés », mentionne même le tableau de classification des risques de conflits d’intérêts de l’Agence. Un lien actuel, important, portant sur le principal produit qu’ait à évaluer ce groupe de travail. Autant de critères qui selon les règles de l’AFSSAPS excluent - en théorie - la présidence d’un groupe de travail.

Le 2 juillet de la même année, le Pr Lechat est recruté au poste de Directeur de l’évaluation des médicaments et des produits biologiques. Selon l’usage de l’AFSSAPS, perdant son statut d’expert, sa déclaration d’intérêts cesse d’être publique.

Il est aussitôt nommé représentant de l’AFSSAPS au CHMP, le comité directeur de l’Agence Européenne du Médicament, chargé des médicaments à usage humain (Committee for Medicinal Products for Human Use).

Lorsque la crise des héparines éclate début 2008, il est donc en position stratégique, chargé de la communication de l’AFSSAPS sur le sujet, et partie prenante à la décision européenne.

Rappelons brièvement le contexte:

En 2008, des centaines de cas  de réactions graves à des héparines sont signalés aux Etats-Unis puis en Europe, principalement en Allemagne, entraînant des dizaines de décès. Très rapidement est soupçonnée la présence, vraisemblablement frauduleuse, d’un produit imitant l’héparine, la chondroïtine persulfatée. L’hypothèse sera avérée par la suite.

L’enquête conclut à l’origine chinoise de la matière première incriminée. En Europe, les analyses exigées par les autorités sanitaires font apparaître que les héparines de Panpharma ainsi que 420 000 boîtes de Lovenox® de Sanofi-Aventis sont contaminées.

L’Agence allemande des produits de santé alerte l’Agence Européenne du Médicament (EMEA,  aujourd’hui EMA) et demande une réévaluation de la balance bénéfice/risque des héparines. Lors de sa réunion d’avril 2008, le CHMP missionne un rapporteur et 2 co-rapporteurs pour lui rendre sous 30 jours leurs réponses à plusieurs questions, dont celle-ci :

Quelles sont « les stratégies les plus appropriées de minimisation du risque, et le conseil aux professionnels de santé afin de maintenir le traitement avec ces médicaments importants et vitaux, en prenant en compte de possibles pénuries de produits non contaminés » ?

La réponse est dans la question : l’état des stocks d’héparines saines pourrait ne pas suffire, il faudra continuer de faire avec des héparines dont on sait  avec certitude qu’elles sont contaminées à la chondroïtine…

Les rapporteurs désignés sont : le Dr Enzmann, rapporteur, et deux co-rapporteurs : le Pr Philippe Lechat et le Dr Suvarna. Le 14 mai 2008, leurs rapports sont rendus et concluent au retrait des héparines non fractionnées contaminées. Mais pour les HBPM (héparines à bas poids moléculaire), la situation est différente, estiment-ils: leur approvisionnement est si tendu qu’un retrait de tous les lots contaminés ne serait pas envisageable. Les retraits se feront donc progressivement, en commençant par les lots les plus contaminés.

(Le rapport est en libre accès sur le site de l’EMA : CHMP Assessment Report for medicinal products containing or derived from heparin, under Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004).

Jusqu’au 16 septembre 2008, des lots de Lovenox ® contaminé continueront ainsi d’être écoulés sur le marché français.

Cette décision est potentiellement lourde de conséquences, à court comme à long terme : les experts ne connaissent pas le seuil de contamination « sans risque » des héparines, et la présence de chondroïtine persulfatée peut également être le signe d’une contamination inter-espèces, reconnaît l’AFSSAPS. Or on sait peu de chose sur le risque que présenterait une contamination de l’héparine par des tissus bovins, potentiellement porteurs d’encéphalopathie spongiforme transmissible (terme désignant des maladies telles que la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la « tremblante du mouton » ou encore la maladie de la « vache folle »).

Or, cette décision éminemment sensible, qui engage la responsabilité des autorités sanitaires, a été prise au mépris de la loi et des règles de déontologie de l’Agence Européenne du Médicament comme de l’AFSSAPS.

Car le Pr Philippe Lechat n’aurait jamais dû être co-rapporteur auprès de l’EMA.

Comme tout expert auprès de l’Agence, il a bien rempli une déclaration publique d’intérêts. Il a simplement omis de signaler dans sa déclaration de 2008 son rôle d’investigateur principal de deux études sur le Lovenox® pour Sanofi-Aventis : les études EPOX et VALIDE. Les seuls liens mentionnés sont ceux avec Merck, pour l’antihypertenseur bisoprolol (commercialisé sous les marques Cardensiel® et  Zebeta®). Ce qui lui permettra d’être co-rapporteur pour le CHMP dans la crise des héparines, ou encore rapporteur des évaluations de génériques concurrents du Plavix® (clopidogrel), l’autre produit phare du même Sanofi-Aventis.

Voici la déclaration d’intérêts de 2008 de Philippe Lechat (télécharger le document PDF), puis celle de 2010.

L’omission semble d’autant plus volontaire qu’elle sera répétée, puisque sa dernière déclaration, datée du 22/09/2010, fait de nouveau l’impasse sur ses liens avec Sanofi-Aventis, pourtant d’actualité. Dans la base officielle clinicaltrials.gov, le Pr Lechat apparaît comme investigateur principal de quatre études dont trois sont directement liées à Sanofi-Aventis (VALIDE sur le Lovenox®, PLUS sur le Plaquenil®, et une troisième étude de phase IV sur l’Eloxatine®). Outre l’étude EPOX, aujourd’hui close.

Que penser également de cet autre membre du même groupe de travail de l’AFSSAPS, Ludovic Drouet, qui déclare en 2007 un contrat avec Sanofi sur le Lovenox® courant jusqu’au 31/12/2008, mais adresse à l’AFSSAPS en avril 2008 - en pleine crise des héparines -, une laconique déclaration « aucun lien d’intérêts », et qui n’a plus rien déclaré depuis ? Là encore, l’omission est coupable : lors de publications dans des revues internationales, le Dr Drouet accepte de déclarer être un investigateur, consultant et conférencier pour Sanofi-Aventis (études Albion, Stackenox, etc), parmi de nombreux autres liens d’intérêts.

Voici ce que déclare Ludovic Drouet dans cet article de The Heart:

« Drouet reports receiving grant support from Sanofi-Aventis, Eli Lilly, and GlaxoSmithKline and consulting and lecture fees from Sanofi-Aventis, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, the Medicines Company, GlaxoSmithKline, Servier, Cordis, and Boehringer Ingelheim. »

Dans de telles conditions, difficile d’être parfaitement rassuré lorsque le Pr Lechat affirme « nous avons su éviter une catastrophe sanitaire » (Medecinews, 13/06/2008).


La crise de 2008 était-elle si exceptionnelle?…

Pour éliminer la possibilité d’une nouvelle crise, il faudrait que les circonstances ou les contrôles aient radicalement changé.

Les optimistes, dont l’AFSSAPS ou l’EMA, diront que la Chine a  réagi, tiré des leçons de cette crise sanitaire. L’enquête du Sénat et de la cour des comptes (GAO) américains devrait les détromper, car elle a conclu en octobre 2010 que la Chine n’avait ni lancé la moindre enquête pénale ou administrative, ni pris la moindre mesure de contrôle sanitaire supplémentaire depuis la crise de 2008. (C'est ce que nous apprend cet article du Wall Street Journal en date du 22/07/2010, par exemple).

La pharmacopée européenne a été révisée afin d’inclure des tests garantissant moins de 1% de chondroïtine persulfatée. La fiabilité des tests laisserait cependant à désirer (cf. Pharmacritique dans cet article).

Voilà pour les contrôles.

Mais surtout, les circonstances qui ont provoqué cette crise, à savoir la pénurie d’intestins de porcs, ont-elles fondamentalement changé ?

Le rapport de l’EMA révèle en passant que certains Etats européens -sans toutefois nommer ces pays compréhensifs-, toléraient déjà avant la crise un taux de 5% de chondroïtine dans les héparines. Il y avait donc une contamination chronique avant la crise, sans que jamais les patients en aient été informés.

Déjà en 2003 Aventis, et chaque année depuis, Sanofi-Aventis, inclut dans le chapitre « risques légaux » de son rapport annuel 20-F à la SEC, autorité de la bourse américaine, un paragraphe sibyllin :

« Certaines matières premières et composants spécialisés essentiels à la fabrication de nos produits ne sont pas disponibles en grande quantité auprès de sources que nous estimons fiables - par exemple, il existe un nombre limité de fournisseurs approuvés d’héparines, lesquelles sont utilisées dans la fabrication de Lovenox®. »

La pénurie est ancienne.

Dans ce contexte tendu, que survienne une épidémie porcine en Chine comme en 2007, et c’est la catastrophe, la franche pénurie d’intestins de porcs, le prix de l’héparine qui flambe, la tentation des fournisseurs de suppléer les tissus porcins par d’autres produits frauduleux. Le taux de contamination des héparines mentionné par l’EMA dans son rapport atteignait 17% pour l’héparine allemande. On était loin de simples traces de chondroïtine persulfatée. Le rapport tait en revanche le taux de contamination des HBPM.

Mais sans même besoin d’épidémie exceptionnelle dans les élevages chinois, que penser de la stratégie commerciale des laboratoires producteurs d’héparines, et du premier d’entre eux, Sanofi-Aventis?

Voici un laboratoire qui déclare année après année aux autorités boursières américaines le risque légal que fait peser sur lui la pénurie de fournisseurs fiables, et qui malgré cette pénurie chronique de matières premières raisonnablement sécurisées use d’un marketing agressif pour en étendre l’usage jusqu’à des patients qui n’en ont aucun besoin et seront donc exposés aux risques inhérents au produit, sans espoir d’en tirer le moindre bénéfice ?

Pharmacritique avait déjà rapporté la campagne menée en Australie pour promouvoir le produit en 2008.

En France, la prescription d’HBPM (héparines de bas poids moléculaire) est totalement irrationnelle, poussée par un marketing très agressif : les HBPM ont été distribuées gratuitement aux hôpitaux pendant des années ! C’est cet avis rendu en 2010 par l’Autorité de la Concurrence, saisie par le Ministère de la Santé, qui le révèle.

Résultat : une étude de l'Assurance-maladie des professions indépendantes conclut que moins de 5% des prescriptions de ces lucratives HBPM  sont conformes à l'AMM (indication, posologie, durée, surveillance), et notamment que la moitié des prescriptions sont hors indication.

La population porcine mondiale ne suffit déjà pas à la demande actuelle (il faut un intestin pour une dose d’héparine) et ne croît pas au même rythme que celle-ci… Accroître à toutes forces le marché mondial des héparines, n’est-ce pas assumer en toute connaissance de cause le risque d’une nouvelle crise sanitaire ? Par rupture d'approvisionnement d'un médicament vital pour certains, par exposition à un produit non nécessaire mais non dénué de risques (hémorragie notamment) pour d’autres… ou par contamination frauduleuse, palliant la pénurie de matière première?

Les producteurs d’héparines qui jouent ainsi avec le feu, et les autorités d’insécurité sanitaire qui les laissent faire, devraient rendre des comptes.

Conflits d’intérêts : l'auteur déclare n'avoir aucun lien d'intérêt.

Copyright Pharmacritique

Commentaires

Bonjour,
Désolée, un problème technique - eh oui, encore un... - a rendu inaccessible la deuxième moitié du texte, les tags et les commentaires - toute la deuxième partie de la page, pour les lecteurs utilisant certaines versions d'un navigateur qui n'est pas compatible avec le logiciel html que j'utilise. Il n'a pas non plus été possible de poster des commentaires ou de les lire.

Après plusieurs tentatives et avec l'aide d'une amie que je remercie, j'espère avoir réparé le problème. J'en ai marre de passer mon temps à ça..
Elena Pasca

Écrit par : Pharmacritique | 01/02/2011

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