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16/03/2011

Furadoïne, Furadantine, Microdoïne : d’autres effets indésirables pulmonaires et hépatiques graves

Ci-après un communiqué reçu le 14 mars du Service de Pharmacologie Clinique et le Centre Midi-Pyrénées de PharmacoVigilance, de Pharmacoépidémiologie et d'Information sur le Médicament (CRPV) du CHU et de la Faculté de Médecine de Toulouse. Ce service, dirigé par un pharmacologue très compétent et engagé, le Pr Jean-Louis Montastruc, édite un site de qualité : « Bip.31 » (Bulletins d'Information de Pharmacologie). Le site est indépendant, n’a aucun conflit d’intérêts et n’accepte aucune publicité.

Il s’agit d’un risque de toxicité hépatique et pulmonaire au cours d’une utilisation prolongée de la nitrofurantoïne – prescrit dans le traitement et la prophylaxie de certaines infections urinaires (cystites aiguës…) et commercialisée sous les noms Furadoïne ®, Furadantine ® et Microdoïne ® par Merck et les Laboratoires du Gomenol.

A ce point d’information, j’ajoute le RCP des Etats-Unis (résumé des caractéristiques du produit, voir cette page de l'agence du médicament FDA), où la nitrofurantoïne est commercialisée par Procter and Gamble Pharmaceuticals sous le nom MACROBID ®. Comme d’habitude, les mêmes informations sur les risques d’effets indésirables graves sont non seulement connues, mais aussi publiques depuis longtemps outre-Atlantique…

En plus de la fibrose pulmonaire, de la pneumonie interstitielle et autres effets indésirables pneumologiques et hépatiques (hépatite aiguë et chronique, nécrose hépatique…) pouvant être mortels, la notice états-Unienne parle aussi d'autres effets secondaires importants: risques hématologiques (anémie hémolytique, anémie aplasique…), risques neurologiques (neuropathie périphérique, névrite optique, hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumor cerebri)…), diarrhée associée au clostridium difficile, risques dermatologiques, etc.


De plus, le même RCP est édifiant quant au potentiel cancérigène et mutagène de la nitrofurantoïne, observé dans les études préliminaires sur les animaux (voir ci-après).

Il faut regarder aussi la section « effets indésirables » (adverse reactions), beaucoup plus complète que ce qu’on peut lire dans le RCP français (qui n’est même pas accessible au public…).

Voici une partie de la section « précautions » de la notice américaine (RCP: product information, mais on parle plus de prescribing information) du MACROBID ® (nitrofurantoïne). Le texte original est en majuscules et en gras :

Pulmonary reactions:

ACUTE, SUBACUTE, OR CHRONIC PULMONARY REACTIONS HAVE BEEN OBSERVED IN PATIENTS TREATED WITH NITROFURANTOIN. IF THESE REACTIONS OCCUR, MACROBID SHOULD BE DISCONTINUED AND APPROPRIATE MEASURES TAKEN. REPORTS HAVE CITED PULMONARY REACTIONS AS A CONTRIBUTING CAUSE OF DEATH.

CHRONIC PULMONARY REACTIONS (DIFFUSE INTERSTITIAL PNEUMONITIS OR PULMONARY FIBROSIS, OR BOTH) CAN DEVELOP INSIDIOUSLY. THESE REACTIONS OCCUR RARELY AND GENERALLY IN PATIENTS RECEIVING THERAPY FOR SIX MONTHS OR LONGER. CLOSE MONITORING OF THE PULMONARY CONDITION OF PATIENTS RECEIVING LONG-TERM THERAPY IS WARRANTED AND REQUIRES THAT THE BENEFITS OF THERAPY BE WEIGHED AGAINST POTENTIAL RISKS. (SEE RESPIRATORY REACTIONS.)

Hepatotoxicity:

Hepatic reactions, including hepatitis, cholestatic jaundice, chronic active hepatitis, and hepatic necrosis, occur rarely. Fatalities have been reported. The onset of chronic active hepatitis may be insidious, and patients should be monitored periodically for changes in biochemical tests that would indicate liver injury. If hepatitis occurs, the drug should be withdrawn immediately and appropriate measures should be taken.

Neuropathy:

Peripheral neuropathy, which may become severe or irreversible, has occurred. Fatalities have been reported. Conditions such as renal impairment (creatinine clearance under 60 mL per minute or clinically significant elevated serum creatinine), anemia, diabetes mellitus, electrolyte imbalance, vitamin B deficiency, and debilitating disease may enhance the occurrence of peripheral neuropathy. Patients receiving long-term therapy should be monitored periodically for changes in renal function.

Optic neuritis has been reported rarely in postmarketing experience with nitrofurantoin formulations.

Hemolytic anemia:

Cases of hemolytic anemia of the primaquine-sensitivity type have been induced by nitrofurantoin. Hemolysis appears to be linked to a glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in the red blood cells of the affected patients. This deficiency is found in 10 percent of Blacks and a small percentage of ethnic groups of Mediterranean and Near-Eastern origin. Hemolysis is an indication for discontinuing Macrobid; hemolysis ceases when the drug is withdrawn.

Clostridium difficile-associated diarrhea:

Clostridium difficile associated diarrhea (CDAD) has been reported with use of nearly all antibacterial agents, including nitrofurantoin, and may range in severity from mild diarrhea to fatal colitis. (…)”

 

Et la section “carcinogenèse, mutagenèse et impact sur la fertilité”

“Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility:

Nitrofurantoin was not carcinogenic when fed to female Holtzman rats for 44.5 weeks or to female Sprague-Dawley rats for 75 weeks. Two chronic rodent bioassays utilizing male and female Sprague-Dawley rats and two chronic bioassays in Swiss mice and in BDF1 mice revealed no evidence of carcinogenicity.

Nitrofurantoin presented evidence of carcinogenic activity in female B6C3F1 mice as shown by

incidences of tubular adenomas, benign mixed tumors, and granulosa cell tumors of the ovary. In male F344/N rats, there were increased incidences of uncommon kidney tubular cell neoplasms, osteosarcomas of the bone, and neoplasms of the subcutaneous tissue. In one study involving subcutaneous administration of 75 mg/kg nitrofurantoin to pregnant female mice, lung papillary adenomas of unknown significance were observed in the F1 generation.

Nitrofurantoin has been shown to induce point mutations in certain strains of Salmonella typhimurium and forward mutations in L5178Y mouse lymphoma cells. Nitrofurantoin induced increased numbers of sister chromatid exchanges and chromosomal aberrations in Chinese hamster ovary cells but not in human cells in culture. Results of the sex-linked recessive lethal assay in Drosophila were negative after administration of nitrofurantoin by feeding or by injection. Nitrofurantoin did not induce heritable mutation in the rodent models examined.

The significance of the carcinogenicity and mutagenicity findings relative to the therapeutic use of nitrofurantoin in humans is unknown.”

 

La section « Effets indésirables » du RCP des Etats-Unis

ADVERSE REACTIONS

“RECEIVED CONTINUOUS TREATMENT FOR SIX MONTHS OR LONGER. MALAISE, DYSPNEA ON EXERTION, COUGH, AND ALTERED PULMONARY FUNCTION ARE COMMON MANIFESTATIONS WHICH CAN OCCUR INSIDIOUSLY. RADIOLOGIC AND HISTOLOGIC FINDINGS OF DIFFUSE INTERSTITIAL PNEUMONITIS OR FIBROSIS, OR BOTH, ARE ALSO COMMON MANIFESTATIONS OF THE CHRONIC PULMONARY REACTION. FEVER IS RARELY PROMINENT.

THE SEVERITY OF CHRONIC PULMONARY REACTIONS AND THEIR DEGREE OF RESOLUTION APPEAR TO BE RELATED TO THE DURATION OF THERAPY AFTER THE FIRST CLINICAL SIGNS APPEAR. PULMONARY FUNCTION MAY BE IMPAIRED PERMANENTLY, EVEN AFTER CESSATION OF THERAPY. THE RISK IS GREATER WHEN CHRONIC PULMONARY REACTIONS ARE NOT RECOGNIZED EARLY.

In subacute pulmonary reactions, fever and eosinophilia occur less often than in the acute form. Upon cessation of therapy, recovery may require several months. If the symptoms are not recognized as being drug-related and nitrofurantoin therapy is not stopped, the symptoms may become more severe.

Acute pulmonary reactions are commonly manifested by fever, chills, cough, chest pain, dyspnea, pulmonary infiltration with consolidation or pleural effusion on x-ray, and eosinophilia. Acute reactions usually occur within the first week of treatment and are reversible with cessation of therapy. Resolution often is dramatic. (See WARNINGS.)

Changes in EKG (e.g., non-specific ST/T wave changes, bundle branch block) have been reported in association with pulmonary reactions.

Cyanosis has been reported rarely.

Hepatic: Hepatic reactions, including hepatitis, cholestatic jaundice, chronic active hepatitis, and hepatic necrosis, occur rarely. (See WARNINGS.)

Allergic: Lupus-like syndrome associated with pulmonary reaction to nitrofurantoin has been reported. Also, angioedema; maculopapular, erythematous, or eczematous eruptions; anaphylaxis; arthralgia; myalgia; drug fever; and chills have been reported. Hypersensitivity reactions represent the most frequent spontaneously-reported adverse events in worldwide postmarketing experience with nitrofurantoin formulations.

Dermatologic: Exfoliative dermatitis and erythema multiforme (including Stevens-Johnson syndrome) have been reported rarely.

Hematologic: Cyanosis secondary to methemoglobinemia has been reported rarely.

Miscellaneous: As with other antimicrobial agents, superinfections caused by resistant organisms, e.g., Pseudomonas species or Candida species, can occur.

In clinical trials of Macrobid, the most frequent laboratory adverse events (1-5%), without regard to drug relationship, were as follows: eosinophilia, increased AST (SGOT), increased ALT (SGPT), decreased hemoglobin, increased serum phosphorus. The following laboratory adverse events also have been reported with the use of nitrofurantoin: glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency anemia (see WARNINGS), agranulocytosis, leukopenia, granulocytopenia, hemolytic anemia, thrombocytopenia, megaloblastic anemia. In most cases, these hematologic abnormalities resolved following cessation of therapy. Aplastic anemia has been reported rarely. »

 

Le communiqué du Service de Pharmacologie du CHU de Toulouse

« L'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) et le centre Midi-Pyrénées de PharmacoVigilance, de PharmacoEpidémiologie et d'Informations sur le Médicament veulent vous informer du risque de survenue d'effets indésirables hépatiques et pulmonaires graves lors de l'utilisation prolongée de nitrofurantoïne  (FURADOINE°, FURANDATINE et MICRODOINE°)..

La nitrofurantoïne est un antibactérien urinaire de la famille des nitrofuranes.

FURADOINE°, FURANDATINE et MICRODOINE° sont indiqués, chez l'adulte, dans le traitement de la cystite aigue non compliquée de la femme (la durée habituelle de traitement est de 5 à 8 jours). FURADOINE° et FURADANTINE° sont également indiquées chez l'enfant de plus de 6 ans dans le traitement préventif de la cystite récidivante et dans le traitement préventif des infections urinaires à risque de pyélonéphrite aigue (reflux vésiculo-urétéral, uropathie obstructive).

Concernant la pédiatrie, en l'absence de forme pharmaceutique adaptée, la nifurantoïne fait également l'objet d'ATU nominatives et de déclarations de préparation hospitalières.

La mise en évidence de nouveaux cas "graves"  d'atteintes hépatiques et pulmonaires conduit l'Afssaps à engager une nouvelle révision des indications et des conditions  de prescription et d'utilisation de la nitrofurantoïne, notamment dans le cadre du traitement prophylactique des infections urinaires.

Dans l'attente des résultats  de cette réévaluation, il est recommandé :

-de ne plus initier de traitement prophylactique,

-chez les patients déjà traités en prophylactique, de mettre en place les mesures appropriées de surveillance, conformément aux recommandations du RCP, notamment la réalisation d'un bilan hépatique tous les trois mois pendant le traitement.

-d'informer les patients du risque potentiel de survenue d'effets indésirables hépatiques et pulmonaires, en leur demandant de vous contacter en cas d'apparition de symptômes.

Vous avez désormais la possibilité de déclarer en ligne : http://www.bip31.fr/declarationenligne.php

Bien confraternellement à vous.

Elisabeth GORSSE

Secrétariat Hospitalier du Professeur Jean-Louis Montastruc

Service de Pharmacologie Médicale et Clinique du CHU de Toulouse

Faculté de Médecine

37 Allées Jules-Guesde

31000 TOULOUSE

Téléphone : 33 (0)5 61 14 59 60

Fax : 33 (0)5 61 25 51 16

E-mail : gorsse@cict.fr

www.bip31.fr

PS : Vous pouvez désormais DECLARER LES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX EN LIGNE au Centre Midi-Pyrénées de PharmacoVigilance à l’aide du lien suivant : http://www.bip31.fr/declarationenligne.php

N’hésitez pas : c’est simple, pratique et rapide. »

Commentaires

effets indésirables connus depuis longtemps notamment par la revue prescrire et par Worst pills Best pills qui recommandent de ne pas utiliser ces médicaments; mais cet article est le plus complet
pour ma part il y a longtemps que je n'utilise pas ces poisons qui devraient être retirés si les autorités faisaient leur travail

amicalement

Écrit par : don diego | 17/03/2011

Il était noté dans mon glossaire de médicament depuis plus de 10 ans :

(PAS DE TRAITEMENT AU LONG COURS EN RAISON DE RISQUE DE NEUROPATHIE; PULM : PNEUMOPATHIE INTERTITIELE ET FIBROSE; HEPATO : HEPATITE CHRONIQUE ET NECROSE HEPATIQUE)

merci pour le tuyau génial de déclaration en ligne des effets secondaires, la dernière fois que j'ai essayé j'avais un dossier de 20 pages à remplir et je ne comprenais pas une partie du questionnaire

Écrit par : MGFRANC | 17/03/2011

ma fille va avoir 5 ans en fin février 2012. Elle fait souvent des infections urinaires l'urologue l'a prescrit la furadantine mais j'ai peur quand elle prend ce médicament car le médicamant est a partir de 6 ans est ce que je continue ou j'arrete, lui il me dit qu'elle doit continuer mais sa me fait peur elle est encore trop petite.si vous avez deja vécu cella avec votre enfant dite le moi merci question pour me rassurer

Écrit par : sevgi | 11/12/2011

mon mari prend la furadantine depuis 16 ans il a fait 2 pneumonies tres graves la deniere est du 11.11.2011 avec une proteine c reactive de 186 son medecin vient de lui dire de stopper ce medicament je m inquite pour sa santé car il prenait ce medicament suite à des infections urinaires et il a que 1 rein
que doit il faire merci

Écrit par : gouin | 21/03/2012

Bonjour
Suite à une intervention en ambulatoire en gynécologie et un frottis 15 jours après, il s'avère que je suis porteuse du germe Corynebacterium striatum et que l'interne qui m'avait reçue à l'hôpital vient de m'envoyer un courrier pour me prescrire Furadantinas 50 mg 2gl 3fois par jour durant 6 jours.
Après avoir cherché quels étaient les effets indésirables car je me soigne usuellement par homéopathie et phytothérapie, je ne puis que m'interroger et angoisser suite à la mise en évidence d'éventuelles pathologies induites par la prise de ce médicament allopathique.
Que pensez-vous qu'il soit judicieux de prescrire quant à mon soucis de santé ?
Je vous remercie pour votre réponse.

Écrit par : NOMAS | 25/10/2012

Mon père est décédé d'une fibrose pulmonaire suite traitement prolongé FURADANTINE un véritable POISON !

Écrit par : Marc (Belgique-Verviers) | 12/12/2013

Il y a trois mois, j'avais eu une infection urinaire, le médecin m'avait préscrit ce médicament, après utilisation, j'ai été très malade: respiration courte et hyperventilation, douleur musculaire, douleurs quand je respirais, j'ai été 3 fois de suite aux urgences, je leur ai dit que je prenais ce médicament, pour eux ce n'était pas les effets indésirables de ce médicament.

Hier nuit, j'ai repris ce médicament pour une nouvelle infection urinaire et j'ai eu les mêmes douleurs,... qu'il y a trois mois, j'ai été aux urgences, là ils m'ont dit que c'était les effets indésirables de ce médicament: furadantine.

Même une seule prise de médicament m'envoit aux urgences!

Écrit par : karagoz | 19/07/2014

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