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27/03/2011

Pilule du lendemain EllaOne: syncopes, kystes ovariens, données lacunaires... Retour sur la contraception d'urgence

Selon une jeune fille, il est plus "fun" de se renseigner toute seule sur internet que d'apprendre des adultes. Je profite de la brève pour faire passer quelques ellaOne.jpginfos générales...

EllaOne° (ulipristal acétate) du laboratoire HRA Pharma est un modulateur des récepteurs à la progestérone qui a été autorisé en 2010 comme contraception d'urgence -"pilule du lendemain" et du surlendemain"- car elle est censée être efficace jusqu'à 97% jusqu'au cinquième jour. Cette homologation s'est faite sur la base d'études de non infériorité par rapport aux molécules déjà existantes dans la même indication: mifépristone (RU 486: Mifégyne°) et lévonorgestrel (Norlevo° AMM 1999, Vikela° AMM 2002). EllaOne n'apporte selon la Haute autorité de santé (HAS) qu'un "progrès thérapeutique mineur par rapport au NORLEVO [lévonorgestrel de HRA Pharma] dans la contraception d'urgence".

Arznei-Telegramm a fait une évaluation très critique des données fort lacunaires (et intermédiaires) disponibles sur EllaOne et souligne entre autres les kystes ovariens induits par cette molécule, nécessitant parfois des interventions chirurgicales, l'absence de données sur divers aspect, par exemple quant à son effet pendant les 3 premiers jours après un rapport non protégé, son coût deux fois plus élevé...

Avant d'arriver à la brève de la revue allemande indépendante Arznei-Telegramm signalant des cas rares de syncope sous EllaOne° et à son article très critique, je rappelle les faits essentiels qu'il faut connaître quant à l'usage de la contraception d'urgence et aux principales méthodes (un dispositif intra-utérin (DIU) de cuivre peut être utilisé et il est même plus efficace, ce qu'on ne dit pas assez...).

Je renvoie aux écrits de Martin Winckler puis rappelle : le signal d'alarme quant aux grossesses extra-utérines en cas d'échec de la "pilule du lendemain"; l'étude comparative montrant une efficacité égale de ces "pilules du lendemain"; enfin les études sur lesquelles se base l'AMM (autorisation de mise sur le marché d'EllaOne°) et le RCP états-unien (résumé des caractéristiques du produit) de l'ulipristal. Occasion de rappeler la longue liste d'interactions médicamenteuses à garder en tête quant à la contraception hormonale, qu'elle soit régulière ou d'urgence.


Contraception ordinaire et d'urgence

Pour plus de détails sur la contraception, y compris celle d'urgence, pour extirper les préjugés et autres fausses idées et apprendre qu'on a le choix parce qu'il existe une kyrielle de méthodes  de contraception, voir le site de Martin Winckler, en particulier la section "contraception et gynécologie". Et  les deux livres du même auteur à ce sujet:

Il est toujours utile de rappeler les grandes lignes de la conduite à tenir, surtout le fait que plus la contraception d'urgence est utilisée tôt, plus ses chances de réussite sont importantes. Je cite les grandes lignes selon la HAS, figurant au début de la "synthèse d'avis" de la Commission de transparence sur ELLAONE:

"La contraception d'urgence est utilisée après un rapport non protégé (par exemple échec d'une méthode contraceptive comme la rupture d’un préservatif). Elle fait appel au dispositif intra utérin (DIU) au cuivre ou à un contraceptif hormonal d'urgence: lévonorgestrel (NORLEVO dans un délai de 72 heures) et désormais ulipristal (ELLAONE dans un délai de 5 jours).

La contraception d’urgence hormonale est d’autant plus efficace qu’elle est prise précocement après le rapport non protégé. La contraception d’urgence par lévonorgestrel est obtenue sans ordonnance et de manière anonyme en pharmacie (et gratuite pour les mineures qui en font la demande), en centre de planification familiale ou dans les infirmeries scolaires. La contraception d’urgence par DIU au cuivre [Gynelle, Mona Lisa...], dans un délai de pose jusqu’à 5 jours après la date estimée de l’ovulation,a un taux d’échec de 0,1 à 0,2 %. Elle reste la méthode la plus efficace en cas de rapport non protégé. Elle est moins accessible (pose en consultation médicale) que la contraception d’urgence par lévonorgestrel.

A suite d’une contraception d’urgence hormonale, il est recommandé de conseiller à la femme :

  • d’adopter une méthode contraceptive efficace (préservatifs) jusqu’à la fin du cycle en cours ;
  • de réaliser un test de grossesse si les règles ne surviennent pas dans les 5 à 7 jours après la date attendue, ou en cas de saignements anormaux à la date prévue des règles, ou en cas de signes évocateurs ;
  • de n’envisager la contraception d’urgence hormonale qu’en tant que méthode exceptionnelle."

 

Efficacité comparable: mifépristone - lévonorgestrel

A noter que les méthodes hormonales de contraception d'urgence ont un taux de réussite comparable, selon une étude comparative menée par Helena von Hertzen et al et parue en décembre 2002 dans The Lancet: "Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception: a WHO multicentre randomised trial" (Lancet 2002 Dec 7;360(9348):1803-10).

L'efficacité jusqu'à 72 heures après un rapport non protégé est à peu près la même dans les trois bras de l'étude: une seule dose de 10mg de mifépristone (RU 486 ou Myfégyne° des laboratoires Exelgyn ou Nordic Pharma) ou une seule dose de 1,5mg de lévonogestrel (Norlevo°) ou alors deux doses de 0,75mg de lévonorgestrel administrées à 12 heures d'écart l'une de l'autre). Taux de grossesses: 1,5% - 1,5% - 1,8%. Le retour des règles est plus rapide sous lévonorgestrel.

(On en parle moins aujourd'hui, mais dans les années 90, on pouvait utiliser 2 comprimés de Stédiril° en une prise moins de 72 heures après un rapport non protégé, puis 2 autres comprimés en une autre prise, 12 heures après la première. Le Stédiril étant une pilule contraceptive ordinaire, quoique fortement dosée. Il y a eu aussi Tétragynon°, pilule du lendemain contenant à peu près l'équivalent de 4 comprimés de Stédiril, mais en une seule prise. Mais c'est du passé.)

 

Grossesse extra-utérine après un échec de la contraception hormonale d'urgence par lévonogestrel (Norlevo et Vikela de HRA Norlevo.jpgPharma)

A noter un communiqué de l'AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) daté du 11 février 2003, reprenant des données de la pharmacovigilance de Grande-Bretagne:

"Les autorités sanitaires britanniques ont récemment informé que, sur un total de 200 grossesses non désirées, 12 cas de grossesses extra-utérines ont été notifiés au cours des 2 dernières années après échec d’une contraception d’urgence par levonorgestrel. Le nombre de femmes ayant pris le médicament pendant cette période n’est pas documenté. (...)

En France depuis 1999, environ 3 millions de conditionnements ont été vendus depuis la commercialisation de Norlevo® et Vikela®. Pendant cette période, 29 grossesses non désirées ont été signalées aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance ou au laboratoire HRA PHARMA parmi lesquelles 8 grossesses extra-utérines. La fréquence estimée du taux de grossesse extra-utérine dans la population sans facteurs de risques associés (antécédent de grossesse extra-utérine, salpingite,…) est de 1 %.

Les données disponibles à ce jour sur la contraception progestative d’urgence ne permettent pas d’affirmer qu’elle est associée à une augmentation du risque de grossesse extra-utérine. (...) [E]n cas de retard de règles de plus de 5 jours ou en cas de saignement anormal il est nécessaire de réaliser un test de grossesse afin d’éliminer une grossesse". "[L]a possibilité d’une grossesse extra-utérine doit être évoquée en cas d’échec du traitement notamment chez des femmes à risque : antécédent de grossesse extra-utérine, salpingite (inflammation des trompes)."

 

EllaOne (ulipristal): l'étude de référence

A part les études du laboratoire HRA, mentionnées par la Commission de transparence de la HAS comme ayant fondé l'autorisation de mise sur le marché de ELLAONE, on peut se référer à l'étude de Anna F. Glasier et al, parue dans le Lancet en février 2010: "Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis" (Lancet 2010 Feb 13;375(9714):555-62).

A noter qu'il s'agit d'une étude de non infériorité et que le principe même de l'AMM (autorisation de mise sur le marché) donnée sur de telles bases devrait être remis en question. Pourquoi homologuer de tels médicaments, qui n'apportent rien par rapport à ceux existants? (mais sont généralement plus chers et permettent de faire des profits sous des noms de marque lorsque les anciens tombent dans le domaine public, à l'expiration de leur brevet).

Voici aussi le "rapport européen public d'évaluation" (EPAR) d'EllaOne, rédigé par l'agence européenne du médicament (EMA), qui ne dit pas grand-chose.

 

Mode d'administration et description de ELLAONE selon la HAS:

L'avis intégral de la Commission de transparence, daté du 13 janvier, dit ceci:

« Le traitement consiste à prendre un comprimé par voie orale le plus tôt possible, et au plus tard 120 heures (5 jours) après un rapport sexuel non protégé ou en cas d’échec d‘une méthode contraceptive. Le comprimé peut être pris au cours ou en dehors des repas. En cas de vomissement dans les 3 heures suivant la prise d’Ellaone, un autre comprimé doit être pris. Ellaone peut être utilisé à n'importe quel moment du cycle menstruel. Une grossesse doit être exclue avant d’administrer Ellaone."

 

Efficacité:

"Le taux de grossesse observé après la prise d’ulipristal pris entre 48 et 120 heures après un rapport non protégé a été de 2,1 %. (...)

Ayant démontré une efficacité statistiquement significative par rapport à la valeur-seuil de 4 % (considérée comme cliniquement pertinente pour une contraception d’urgence) et au taux de grossesses attendu sur la période de 0 à 120 heures suivant un rapport sexuel non protégé ou en cas d’échec d‘une méthode contraceptive, ELLAONE apporte une amélioration du service médical rendu** mineure (ASMR IV) par rapport à NORLEVO."

 

Effets indésirables signalés par les études HRA et l'avis de la HAS:

Selon la HAS: "Les événements indésirables les plus fréquemment observés au cours des études cliniques ont été des céphalées, des nausées, des douleurs abdominales, une dysménorrhée, des vertiges, de la fatigue."

 

Notice nord-américaine détaillée (RCP), par l'agence états-unienne du médicament (FDA) et les laboratoires Watson

Ellaone y est commercialisée sous le nom de marque ELLA°. Seule l'acné - en signalement post-commercialisation - vient s'ajouter aux effets indésirables mentionnés par la HAS.

Mais l'important, c'est la longue liste d'interactions médicamenteuses (p. 3), qui arrivent aussi avec les contraceptifs hormonaux réguliers, en particulier lors d'une prise concomitante de barbituriques ou d'autres antiépileptiques (j'ai cherché les noms de marque, et notamment ceux commercialisés en France):

  • carbamazépine (TEGRETOL°),
  • oxcarbazépine (TRILEPTAL°),
  • felbamate (TALOXA°),
  • phenytoïne (DILANTIN°, DI-HYDAN°),
  • topiramate (EPITOMAX°, TOPAMAX°),

Les barbituriques (utilisés principalement dans l'épilepsie), dont les principaux sont: phénobarbital (APAROXAL°), amobarbital, butobarbital, méthohexital; vinylbital.

Et puis, interaction aussi avec:

  • l'antifongique griséofulvine (GRISEFULINE°)
  • l'antibiotique rifampine ou rifampicine (RIFADINE°),
  • bosentane (TRICLEER°), "antagoniste double des récepteurs de l'endothéline"

Tous les médicaments (phytothérapie comprise) ayant un effet inducteur enzymatique interagissent avec ELLAONE° comme avec les contraceptifs habituels.

Arznei-Telegramm ajoute à la liste les inhibiteurs de la pompe à proton et les anti-acides, de même que certains antibiotiques.

 

Millepertuis: gare aux interactions, cumuls et effets indésirables

Sans oublier la plante vendue comme antidépresseur MILLEPERTUIS (St. John's Wort, Johanniskraut), qui devrait être vidée de nos pharmacies maison, car elle interagit avec beaucoup de médicaments et a de nombreux risques. Cela mérite un article à part, mais je me contente ici de noter que le millepertuis agit lui aussi sur le taux de la sérotonine et prolonge donc la durée de présence de ce neurotransmetteur dans les synapses, pouvant ainsi contribuer à un syndrome sérotoninergique aux conséquences fâcheuses, voire mortelles.

 

EllaOne et syncope: Arznei-Telegramm et laboratoires HRA

Une brève parue dans le numéro de mars de la revue sous le titre "Synkope unter Ulipristalazetat (ELLAONE°)" (a-t 2011; 42:32) nous informe que la syncope figure depuis juillet 2010 parmi les effets indésirables rares recensés par la littérature médicale sur ELLAONE°. Un courrier du laboratoire HRA daté de février 2011 le confirme. La revue rappelle un article de 2009 (a-t 2009; 40:97-8), où l'accent avait été mis sur les vertiges fréquents, et détaille le cas tout récent d'une adolescente de 17 ans qui a des vertiges forts tout de suite après la prise; deux jours après, elle fait une forte chute de tension et une syncope.

A la demande d'Arznei-Telegramm, les autorités fédérales allemandes de pharmacovigilance (BfARM) répondent le 31 janvier 2011 qu'aucun autre cas de syncope n'a été signalé aux autorités allemandes, ni pour ELLAONE° ni pour les deux formes de lévonorgestrel autorisées comme contraception d'urgence.


Arznei-Telegramm critique ouvertement ce produit, déplore l'absence de fondement scientifique de son AMM et les lacunes immenses dans les données

 

Dans l'article paru en novembre 2009, lors de l'AMM allemande pour EllaOne, Arznei-Telegramm (a-t 2009; 40:97-8) se montre très réservée et critique vis-à-vis de EllaOne. Les bases scientifiques de l'homologation sont très faibles, puisque l'essai principal n'est pas un RCT (randomised controlled trial), mais ouvert, non contrôlé et même... non publié. L'ulipristal n'est utilisé qu'à partir de la 48ème heure, et aucune donnée ne vient dire quel effet il peut avoir pendant les deux premiers jours suivant le rapport non protégé. On n'a que des données intermédiaires d'une étude en cours.

Plusieurs participantes se sont retirées ou sont comptées de façon irrégulière. Certaines sont à une période du cycle menstruel où la probabilité de concevoir est beaucoup plus limitée.

Le rapport européen d'évaluation (EPAR) compare indirectement le taux de grossesses sous ulipristal avec celui sous lévonorgestrel dans les trois jours après un rapport non protégé: le taux semble être plus important sous ulipristal et la non infériorité n'est atteinte que si l'on prend en compte les jours suivants (en tout). Là non plus, le critère principal de jugement n'est pas la comparaison directe avec le lévonorgestrel, mais la comparaison entre le taux de grossesses réel et celui estimé. Avec 57% de puissance, l'analyse ne peut pas démontrer la non infériorité par rapport avec le lévonorgestrel, ni selon les données citées par l'EPAR, ni selon d'autres données.  disponibles.

De plus, la seule étude achevée a été faite avec un dosage d'ulipristal différent de celui mis sur le marché sous la marque EllaOne, ce qui ne permet pas de se prononcer sur l'efficacité, ni sur l'équivalence avec le lévonorgestrel.

Lors d'études préliminaires, l'évolution était contrôlée par des échographies, ce qui a permis de mettre en évidence la formation de kystes ovariens qui n'ont pas tous régressé spontanément. Chez une femme, il a même été nécessaire de pratiquer une ovariectomie (ablation de l'ovaire). Chez une autre, une intervention chirurgicale a également été nécessaire à cause d'une rupture de kyste ovarien.

"Malheureusement", selon les mots du laboratoire HRA, l'étude de phase III n'a pas inclus de tels contrôles par échographie...

EllaOne n'a pas été testé du tout chez les moins de 18 ans.

Les données sur l'impact de l'ulipristal sur des grossesses déjà existantes sont extrêmement limitées. 16 des 29 femmes tombées enceintes pendant l'étude de phase III ont choisi l'avortement, 6 ont fait une fausse couche, 6 ont été perdues de vue et une a donné naissance à un enfant en bonne santé. Cela dit, les études préliminaires sur les animaux ont montré la létalité de l'ulipristal sur les embryons de rats, de singes et de lapins.

EllaOne coûte deux fois plus que les marques de lévonorgestrel déjà existantes. Cette mise sur le marché semble n'être une affaire de profit. Puisque les données ne permettent pas d'évaluation scientifique. L'utilisation de l'ulipristal 4 ou 5 jours après un rapport non protégé - donc au-delà de l'indication du lévonorgestrel - doit être faite en tenant compte de cette absence de données, y compris quant aux risques et effets secondaires, conclut la revue Arznei-Telegramm, qui ne déconseille toutefois pas formellement EllaOne.

Elena Pasca

© Copyright Pharmacritique

Commentaires

Bonjour,
Je suis fatiguée de toutes les fois où il faut intervenir parce qu'il y a des complications sans raison, des querelles de personnes, des problèmes créés artificiellement... J'ai très très peu de temps et préfère le passer à essayer de poster quelques informations dans des articles.

Juste une chose:

Docteur du 16, vous laissez entendre que j'aurais peut-être des conflits d'intérêts. Pas de commentaires sur la méthode.
Ma "déclaration" d'intérêts figure dans la présentation du blog, et j'évoque régulièrement le sujet: je n'ai pas de conflits d'intérêts et n'en ai jamais eu. Ni avec l'industrie pharmaceutique, ni avec d'autres multinationales. Zéro.
Aucun lecteur, même très occasionnel, n'a pu louper cette "déclaration".
Je vais arrêter là.
Elena Pasca

Écrit par : Pharmacritique | 31/03/2011

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Mes conflits d'intérêt sont ceux de mon URL. Je parle donc en tant que chimiste organicien.

Ce qui m'ennuye, dans ces substances (Ulupristal, Mifépristone) appelées "pilule du lendemain", c'est que leur efficacité provient de la greffe sur une structure hormonale classique ou presque d'un fragment que nous chimistes manipulons avec énormément de précautions car nous savons qu'il est extrêmement cancérogène : c'est un fragment N,N-diméthylaniline, qui est un aromatique très activé, capable de piéger tous les composés impliqués dans l'élimination des cellules malades.

Que de nombreux problèmes de santé découlent de leur utilisation ne m'étonnent pas, finalement.

Écrit par : jean umber | 03/04/2011

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Merci à vous, Jean, pour ces précisions très intéressantes. Si vous aviez le temps de développer...
En tout cas, contente de vous retrouver!
Cordialemant,
Elena

Écrit par : Pharmacritique | 04/04/2011

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Bonjour Elena,

Mes remarques utilisent à la fois les résultats d'études biologiques et les connaissances que tout chimiste possède.

En effet, cette étude en particulier montre l'importance de la présence d'ions peroxynitrites dans le processus de fécondation, puisqu'ils améliorent nettement la motilité des spermatozoïdes :

http://molehr.oxfordjournals.org/content/7/10/913.full.pdf

On y remarque aussi qu'un des marqueurs caractéristiques de la présence des peroxynitrites (-OON=O) est la nitrotyrosine. Ce marqueur est utilisé couramment pour déterminer leur présence.

Or, les phénols (puisque la tyrosine est un phénol) sont nitrés 10000 fois moins rapidement que les N,N-diméthylanilines. Autant dire que l'introduction d'un tel groupement à proximité de la zone de fécondation (ce qui se fait grâce au support hormonal) va éliminer tous ces peroxynitrites et diminuer brutalement la motilité et donc les capacités fécondantes de ces spermatozoïdes.

Le souci principal vient de la découverte récente du rôle essentiel de ces peroxynitrites dans le déclenchement de l'inflammation, de l'apoptose (suicide) cellulaire, dans les phénomènes liés à l'immunité...

Il me semble donc logique de penser que l'apport de substances capables d'annihiler ces oxydants puisse interférer avec le métabolisme d'autres systèmes cellulaires.

Documentation :

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40421998000300014&lng=pt&nrm=iso&tlng=en

http://www.enzim.hu/~lbarna/articles/17667957.pdf

Écrit par : jean umber | 04/04/2011

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je pourai savoir si apres la prise de se medicament si cest normale que jai mes regle avant la date de mes regle qui sont regulier

Écrit par : zaza | 02/05/2013

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