Pharmacritique

En France, le rituximab est commercialisé sous le nom de marque MabThéra par les laboratoires Roche, dans certains lymphomes et leucémies et dans la polyarthrite rhumatoïde. Il fait partie des anticorps monoclonaux, que j’évoque souvent sur Pharmacritique, de même que Tysabri, Avastin, Humira, Enbrel, Herceptin, Raptiva (retiré du marché aussi à cause de leucoencéphalopathies), Remicade, Cimzia, Xolair…

Je détaille la dernière alerte de Santé Canada, en juin 2011, pour plusieurs cas de décès liés à la perfusion de MabThéra, puis les alertes précédentes des autorités sanitaires canadiennes et françaises sur les leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP). Sans oublier les mises en garde portant sur d’autres effets indésirables, tous avec quelques cas mortels, tels qu’une réactivation d’une hépatite B, des occlusions et perforations intestinales, des réactions cutanées sévères… Une alerte de 2009 de la FDA nous apprend qu’un décès par LEMP peut survenir jusqu’à un an et demi après l’arrêt du traitement par MabThéra.

Je rappelle aussi d’autres effets indésirables communs à toute la classe des anticorps monoclonaux, en donnant des liens, y compris vers le verdict très sévère des revues indépendantes Arznei-Telegramm, Prescrire et Butlleti Groc. J'aborde l'infection opportuniste par le virus JC à l’origine de la LEMP et finis par reposer la question d’une évaluation globale de ces biomédicaments, d’autant plus nécessaire que le progrès thérapeutique qui leur est reconnu est faible, voire très faible, pour la plupart d’entre eux, pour des coûts astronomiques habituels dès qu’il s’agit de biotechnologie.

Le rapport benefices/risques n'est pas le même dans un cancer ou dans les maladies auto-immunes. Ce problème se pose de plus en plus, compte tenu du marketing agressif et des demandes d'extensions d'indication. 

Avastin (bevacizumab de Roche) fait partie de ces médicaments issus des biotechnologies très à la mode, et notamment de la classe des anticorps monoclonaux, avec d’autres comme le Herceptin (trastuzumab de Roche), le Humira (adalimumab d'Abbott), le MabThéra (rituximab de Roche) ou encore les anti TNF (Enbrel (etanercept de Wyeth), Remicade (infliximab de Centocor), Raptiva (efalizumab), Tysabri (natalizumab d'Elan Pharma…) utilisés en dernière intention dans des maladies chroniques telles le psoriasis, la sclérose en plaques, l’arthrite rhumatoïde…

Dans les articles déjà parus sur Pharmacritique, j’ai critiqué l’absence d’évaluation digne de ce nom, évoqué les effets secondaires de classe, dont certains sont très graves, posé le problème du rapport coût – efficacité, compte tenu du coût astronomique de ces médicaments, surtout par rapport à leur efficacité plus que discutable et aux effets indésirables gravissimes de type leucoencéphalopathie multifocale, etc…

Le Raptiva, utilisé dans le psoriasis, a été récemment retiré du marché à cause d’effets secondaires de ce type (voir lien plus bas).

Et voici que la FDA (Food and Drug Administration : agence du médicament des Etats-Unis), qui avait accordé à l’Avastin une AMM (autorisation de mise sur le marché) conditionnelle dans le cancer du sein, décide le 16 décembre de la lui retirer, après avoir reporté plusieurs fois la décision, à cause des fortes pressions politiques et associatives. La raison? Les études faites par la suite montrent que l’Avastin n’apporte aucun bénéfice, tout en provoquant des effets secondaires graves, dont certains sont potentiellement mortels…

A noter qu’en Europe, les AMM ont été définitives d’emblée, malgré la quasi-inexistence de preuves de bénéfices apportés par ces médicaments, en particulier dans les cancers.

Des résultats intermédiaires de l’essai en cours EXCELS (Evaluating the Clinical Effectiveness and Long-Term Safety in Patients with Moderate to Severe Asthma), qui évaluent le Xolair° (omalizumab des firmes Genentech/Novartis), indiquent une "augmentation disproportionnée" des troubles cardiovasculaires chez les patients traités pour un asthme allergique sévère par rapport aux patients du groupe de contrôle.

Dans ces conditions d'alertes de sécurité répétées, d'un service médical rendu faible voir incertain et de données scientifiques insuffisantes quant au rapport bénéfice/risque, il est proprement irresponsable de voir fleurir la classe des anticorps monoclonaux humanisés sans aucune évaluation globale de leur profil de sécurité. Décidément, les autorités d'insécurité sanitaire font tout pour mériter ce surnom.

Ce médicament de la classe des anticorps monoclonaux qui défrayent régulièrement la chronique ces temps-ci - et qui a déjà un retrait du marché à son actif (en 2005) - fait de nouveau parler de lui. Son efficacité dans le ralentissement de la sclérose en plaques et dans la raréfaction des poussées n'est pas suffisamment démontrée, selon la revue Prescrire, qui dénonçait en 2007 "une AMM imprudente". Les suppositions d'une utilité dans les cas de sclérose en plaques agressive - à poussées rapprochées - justifient-elles le risque de décès et d'invalidité grave par leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP, voir explications sur cette page ou sur celle-ci) ou par infections herpétiques? Selon Arznei-Telegramm, le Tysabri est une "substance toxique" dont l'utilisation en l'état est contraire à l'éthique et qui doit être "renvoyée au stades des tests" préliminaires (a-t 2006; 37: 69-71).

Dans un communiqué du 19 février, l'AFSSAPS relaie la recommandation par l'agence européenne du médicament (EMEA) de suspendre l'autorisation de commercialisation du Raptiva (efalizumab), l'un de ces anticorps monoclonaux humanisés très à la mode ces temps-ci, utilisé dans le traitement du psoriasis en plaques.

Au lieu de reprendre simplement les mises en garde internationales, notre agence de sécurité sanitaire ne pourrait-elle pas - une fois n'est pas coutume - prendre son rôle au sérieux et exiger que des études sérieuses soit menées sur les effets (et effets indésirables) de classe de TOUS les anticorps monoclonaux humanisés? De préférence avant qu'il y ait d'autres décès ou réactions adverses chroniques et/ou invalidantes. On ne paie pas notre pharmacovigilance pour qu'elle fasse uniquement de la traduction de l'anglais! (Et encore, elle ne la fait pas toujours, loin s'en faut, à en juger par la différence entre les RCP (résumés des caractéristiques du produit) français et ceux anglophones, surtout lorsqu'il s'agit de médicaments ayant eu une autorisation nationale et non européenne. Dans ces cas, notre Vidal est d'un mutisme encore plus effarant que d'habitude).

Ceux qui lisent l'espagnol trouveront plus bas un lien vers une analyse d'ensemble de la toxicité des anticorps monoclonaux qui vaut le détour.

En attendant un hypothétique changement de nos autorités sanitaires, nous devons nous-mêmes, usagers, nous interroger sur les risques de ces médicaments (voir quelques noms plus bas) par rapports à leurs bénéfices. Ceux qui sont traités par Raptiva pour un psoriasis en plaques devraient faire attention à la façon d'arrêter le traitement et aux précautions à prendre.

Le 22 décembre 2008, la pharmacovigilance canadienne et la firme Serono ont rendue publique une mise en garde sur les effets secondaires de l’anticorps monoclonal humanisé éfalizumab, autorisé dans le traitement du psoriasis en plaques sous le nom de Raptiva°.

« Des infections, dont certaines graves et menant à des hospitalisations ou à des décès, ont été signalées chez des patients traités avec Raptiva. Ces infections comprennent des septicémies d’origine bactérienne, des méningites virales, le zona, des maladies fongiques invasives, des infections causées par le virus John Cunningham (JC) ayant mené à la LEMP [leucoencéphalopathie multifocale progressive] et d’autres infections opportunistes. La LEMP est une maladie progressive rare qui entraîne une démyélinisation du système nerveux central et qui peut provoquer la mort ou une invalidité grave. La LEMP est causée par la réactivation du virus JC, qui est généralement présent sous forme latente chez jusqu'à 80 % des adultes en santé.  Le virus JC ne cause en général la LEMP que chez les patients présentant un déficit immunitaire. »

L’Avastin° (bevacizumab de Genentech / Roche) est un médicament autorisé dans le traitement de certains cancers (côlon, sein, bronches, rein). Mais il est largement utilisé, y compris en France, pour soigner la forme néovasculaire (exsudative ou humide) de la dégénérescence maculaire liée à lâge (DMLA), alors qu’il n’a pas d'autorisation de mise sur le marché (AMM) dans des indications ophtalmologiques. Même si elle ne porte pour le moment que sur moins de 40 cas d'inflammation et de toxicité, l'alerte donnée par les firmes Genentech et Roche aux Etats-Unis et au Canada relancera certainement la controverse sur les risques de sécurité qu'implique l'utilisation non autorisée d'un médicament, alors que nous disposons d'un autre médicament, certes 30 fois plus cher, mais développé explicitement pour le traitement de la DMLA.

Décidément, l’Avastin (bevacizumab) de la firme Roche est un sujet récurrent dans les pages de Pharmacritique… Pour un médicament qui coûté les yeux de la tête pour prolonger éventuellement de quelques semaines la vie des malades et dont on a déjà décrit pas mal d'effets secondaires, cela commence à sentir de plus en plus mauvais...

Ses propriétés d’inhibiteur d’angiogenèse (angiogenèse veut dire croissance de vaisseaux sanguins qui nourrissent les tumeurs) font qu’il augmente de 33% le risque relatif de thromboembolisme veineux. Or les caillots sanguins sont l’une des principales causes de morbidité et de décès des patients souffrant d’un cancer…

Enbrel (etanercept), Humira (adalimumab), Remicade (infliximab) et Cimzia (certolizumab pegol) sont des anticorps monoclonaux ayant une activité immunosuppressive qui s’exprime par l'inhibition d'une cytokine inflammatoire appelée TNF α (facteur de nécrose tumorale alpha). Pharmacritique a rendu compte de certains effets secondaires rares mais sévères investigués par la FDA (agence états-unienne du médicament) dans la note "Divers cancers et troubles lymphoprolifératifs sous Enbrel, Remicade, Humira, Cimzia (inhibiteurs du TNF)".

Pour être précis, Enbrel est un dérivé d'anticorps monoclonal, appelé "protéine de fusion" (entre des parties d'une molécule d'immunoglobuline et une partie du récepteur au TNF), obtenu "par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois", selon la description contenue dans la notice complète (RCP: résumé des caractéristiques du produit) de l'agence européénne du médicament (page 2).

En France, l’Humira a une autorisation de mise sur le marché en polyarthrite rhumatoïde, polyarthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn, spondylarthrite et psoriasis en plaques. Une synthèse en français des effets secondaires les plus fréquents de l’Humira est parue le 14 septembre dans Les Annales de dermatologie et de vénéréologie.

La FDA (agence étatsunienne du médicament) a émis le 4 juin un communiqué de presse intitulé Early Communication About an Ongoing Safety Review of Tumor Necrosis Factor (TNF) Blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, and Cimzia).

L’agence informe le public du lancement d’une enquête épidémiologique prospective portant sur un lien de causalité possible entre des médicaments inhibiteurs du TNF (TNF ou « facteur de nécrose tumorale » est une cytokine inflammatoire) et des cancers chez des enfants, adolescents et jeunes adultes traités par ce type de médicaments dans des indications telles que : arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, psoriasis en plaques, polyarthrite psoriasique, spondylarthrite ankylosante. Les enfants ou adolescents prenaient en même temps d’autres médicaments immunosuppresseurs. Une trentaine de cancers ont été signalés ces dix dernières années ; il s’agit dans la moitié des cas de lymphomes, hodgkiniens et non hodgkiniens. Des leucémies, des mélanomes et d’autres tumeurs d’organe ont aussi été signalés.

Du côté français, des médecins dont le CV grouille de conflits d'intérêts nous rassurent...

Illustration: mode d'action d'Enbrel (Université de Taiwan)