Pharmacritique

Ceci est le texte intégral de mon article paru dans le numéro de mai 2011 de la revue Alternative Santé (pp. 18-21), sous le titre (donné par la rédaction) « Antidépresseurs : l’overdose ». Je l’ai introduit et commenté dans ce billet. Le nombre de signes était limité (dans la revue); c'est pour cela que le texte est très comprimé, sans transitions, ni figures de style, sans aucun mot qui ne semblait pas indispensable à la compréhension.

Antidépresseurs : l’overdose

Aldous Huxley imaginait dès les années 30 le médicament parfait, appelé Soma, qui crée un bonheur artificiel, émousse les émotions et pensées inadaptées par rapport aux normes sociales et devient ainsi un outil efficace de contrôle social. C’est le moyen idéal pour les tenants de la biocratie, l’une des formes de biopolitique (Michel Foucault) qui implique la médicalisation de l’existence, pour discipliner corps et esprits, normaliser les individus « déviants » à coups de camisoles chimiques et de bonheur standardisé. La psychiatrie ainsi dévoyée devient une gardienne de l’ordre socio-économique [1].

J’ai répondu avec plaisir à l'invitation de la revue Alternative Santé d’écrire sur les antidépresseurs. Après un article paru dans le numéro de mars 2011 sous le titre "Violence sur autrui : 31 médicaments en cause" (p. 17), qui reprend quelques informations données dans cette note, j’en ai fait un plus détaillé et plus spécifique, paru dans le numéro de mai sous le titre (donné par la rédaction) "Antidépresseurs : l’overdose" (pp. 18-21).

Il est toujours délicat d’aborder toute une classe de médicaments dans un seul article, même long, parce qu’il y a beaucoup de différences entre les divers types d’antidépresseurs (tricycliques, ISRS, ISRSN...) et donc entre leurs effets secondaires : différence de nature, de gravité, de fréquence… Cela reste un article de vulgarisation, car je ne suis pas une professionnelle de santé et n’ai aucune prétention de production d’information médicale. J’essaie d’être un passeur d’informations, tout en donnant beaucoup de références de livres et d’articles indispensables, pour que les lecteurs qui le souhaitent puissent approfondir le sujet.

J’aborde en une première partie la marchandisation de la dépression, rappelant quelques-unes des étapes du processus de "production historique" (Monique Debauche, Janet Currie) de cette "épidémie", mentionnant le disease mongering, quelques méthodes de marketing et de désinformation et quelques biais qui rendent celle-ci possible. Dans la deuxième partie, il est question d’abord de la faiblesse scientifique de l’argumentation de l’industrie pharmaceutique : l’absence de preuves fiables quant à l’utilité, à l’efficacité et au bénéfice clinique des antidépresseurs (sauf dans les dépressions "graves") ; l’absence de preuves scientifiques fiables pour démontrer l’hypothèse théorique d’une dépression qui aurait une cause biologique (déséquilibre des neurotransmetteurs, en particulier de la sérotonine). Puis j’essaie d’évoquer les effets secondaires les plus graves (d’autres étant détaillés dans un encadré), avec les précautions de rigueur.

Il ne s’agit pas de diaboliser ces médicaments, ni de les rejeter en bloc ou de proposer autre chose à la place. Il s’agit simplement de rappeler certaines failles dans la genèse des informations actuelles et le rôle du marketing et des conflits d’intérêts dans ce qui nous est présenté comme de la science, et ce afin d’exiger un usage rationnel de ces médicaments. Car au vu de tous les facteurs fort empiriques qui concourent à l’avènement de cette "épidémie artificielle" de dépression, parfaitement décrite par Robert Whitaker dans un livre choc, au vu de l’efficacité limitée aux dépressions graves, au vu d’effets indésirables bien documentés, eux, on peut se demander pourquoi les médecins nous font courir autant de risques. Je parle de la prescription massive d'antidépresseurs chez des personnes présentant de vagues "troubles" - dont la liste s'allonge  d’année en année avec le concours du DSM -, de même que chez des personnes ayant des vagues à l’âme ou une souffrance psychique d’origine diverse. Une médicalisation à outrance de tous les aspects de la vie, la psychologisation qui de pair avec l'individualisme, un standard de "normalité" artificielle et la redéfinition de la "santé" (qui englobe désormais un vague "bien-être complet" des individus) entretiennent le "mythe de la cure chimique" (Joanna Moncrieff) censée gommer les aspérités de la subjectivité et les souffrances d'individus aux prises avec des phénomènes socio-économiques systémiques sur lesquels ils n'ont aucune prise.

La question qui s’impose : "A quand un usage rationnel des antidépresseurs et une évaluation méthodologiquement fiable et dénuée de biais et de conflits d’intérêts ?"

Le livre de Robert Whitaker s’intitule Anatomy of an Epidemic. Magic Bullets, Psychiatric Drugs and the Astonishing Rise of Mental Illness, Random House 2009.

Pour un complément de lecture sur Pharmacritique, je renvoie aux articles réunis sous les multiples catégories ayant trait à la psychiatrie, à la dépression et aux effets secondaires de certains médicaments, aux méthodes marketing… et en particulier aux articles accessibles à partir de ces pages : « Dépression, antidépresseurs », « Conflits d’intérêts en psychiatrie ; DSM », "Disease mongering, façonnage de maladies », « Normalité, contrôle social, culture psy », « Médicalisation de la vie, surmédicamentation ».

A propos d’Alternative Santé, je voudrais signaler un très bon article de Michel de Lorgéril, paru dans le numéro de mars sous le titre « Cholestérol, statines et cerveau ».

Elena Pasca

Les études sur les effets indésirables et l’absence d’efficacité des antidépresseurs (voir plus bas) se succèdent et se ressemblent. L’un des risques majeurs mis en évidence, désormais reconnu et souligné en particulier par la pharmacovigilance anglo-saxonne, est le suicide.

Une enquête indépendante faite par Janne Larsson et publiée en octobre 2009 a analysé les suicides enregistrés en 2007 en Suède, selon les données du Socialstyrelsen (NBWH : National Board of Health and Welfare) et des six filiales régionales du Collège national de médecine légale. Ces données n’étant pas publiques, elles ont été obtenues sur demande, en vertu de la législation sur la liberté d’information. Elles sont détaillées, parce que la loi suédoise oblige les centres régionaux de santé à faire un rapport au NBHW dans chaque cas de suicide et de joindre le dossier médical. L’investigateur les a croisées avec les données obtenues par les autopsies.

En 2007, 1.126 suicides (sans compter les tentatives) ont été commis en Suède (325 femmes et 801 hommes). 1.109 (soit 98%) de ces cas ont fait l’objet d’une autopsie. 724 (soit 64%) des personnes décédées par suicide en 2007 avaient eu des traitements psychopharmacologiques dans l’année précédant leur acte (250 femmes (soit 77%) et 306 hommes (59%)).

Ci-après, le détail des résultats, quelques références et commentaires et le rappel des conclusions de mieux en mieux documentées sur l'efficacité très faible des antidépresseurs, si tant est qu'elle existe...

Une étude présentée le 19 mars au congrès annuel 2011 de l’Association américaine de psychiatrie gériatrique (AAGP : American Association for Geriatric Psychiatry) apporte une confirmation partielle de ce lien de causalité connu depuis une dizaine d’années. Les femmes âgées de plus de 66 ans ayant pris des antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRSN tels que Effexor° de Wyeth / Pfizer et Cymbalta° d’Eli Lilly) ont un risque plus élevé de faire un glaucome aigu à angle fermé (ou par fermeture de l'angle). Et ce surtout dans les premières semaines de prise de ces médicaments.

Cela dit, la puissance statistique est faible, et il ne s’agit pas d’une étude randomisée contrôlée selon les standards de l’EBM (evidence-based medicine : médecine fondée sur le niveau de preuve), mais d’une analyse des données administratives de l’Ontario, portant quand même sur 5.642 personnes (66,3 % de femmes ; âge moyen 77 ans).

Après les détails, vous trouverez un rappel de la position d’Arznei-Telegramm et un fragment d’un bulletin de pharmacovigilance niçois de 2003, qui présente de façon synthétique les classes de médicaments liés à des glaucomes iatrogènes et tente d’en comprendre les mécanismes. (C’est une adaptation française d’un article paru dans la revue Drug Safety).

Un tel glaucome semble être une affection rare, mais il vaut mieux que nous, usagers, connaissions ce risque, parce qu’il s’agit d’une urgence ophtalmologique : en l’absence de traitement rapide, la baisse de la vision peut être rapide et entraîner une cécité. (L'image est tirée de ce site, où elle illustre un article décrivant le glaucome par fermeture de l'angle).

La littérature médicale sur les effets indésirables des antidépresseurs est déjà bien fournie. Ici, je souhaite simplement signaler la parution d’une nouvelle étude dont les résultats comprennent certes quelques paradoxes, mais ne sont pas dénués d’intérêt.

Il y a eu l’étude de décembre 2009 de Smoller et al parlant du risque plus élevé de décès (toute cause confondue) et d’accident vasculaire cérébral (AVC) chez les femmes ménopausées sous traitement. Ces résultats semblent pouvoir être extrapolés aussi aux hommes, même si les données générales sont parfois contradictoires et que les mécanismes ne sont pas bien compris. Et pourtant, les auteurs de cette nouvelle étude, Chi-Shin Wu et al, parue le 15 mars et montrant un lien entre les AVC et la prise d’antidépresseur peu de temps avant, affirment que leurs résultats doivent être pris en compte dans l’élaboration des recommandations de bonne pratique et dans les décisions de santé publique.

Un article publié dans la revue médicale en libre accès PLoS (Public Library of Science) nous informe que les méta-analyses des divers études sur les antidépresseurs n’ont montré qu’une supériorité faible par rapport au placebo. Les auteurs précisent même que lorsque les résultats des essais non publiées sont inclus dans l’analyse, les bénéfices cliniques des antidépresseurs n’atteignent même plus le seuil d’une efficacité statistiquement significative.

Inutile de dire à quel point cette analyse diffère du marketing des laboratoires... Mais on sait bien que les essais cliniques des antidépresseurs sont parmi les plus réécrits par des agences de communication qui présentent les résultats sous une lumière favorable et occultent les données "gênantes", telles l'augmentation du risque suicidaire surtout chez les moins de 25 ans, les risques de dépendance et de syndromes de sevrage, etc. La manipulation des données liées au Deroxat/ Seroxat/ Paxil par GSK est représentative de ces méthodes des firmes dénoncées par Marcia Angell dans l'excellent texte que nous avons traduit dans cette note.

Cela dit, l’étude de PLoS montre ce que d’autres auteurs ont constaté, à savoir que l’efficacité semble dépendre de la sévérité de la dépression : plus une dépression est grave, plus les antidépresseurs ont des chances d’avoir un effet. Mais… Cet effet "semble dû à une réponse au placebo plus faible chez des patients souffrant de dépressions graves, plutôt qu’à un impact plus fort des médicaments administrés". Au vu de ces résultats, les chercheurs concluent que la prescription d’antidépresseurs de la nouvelle génération [ISRS : inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, pour la plupart] ne se justifie que chez les patients souffrant des dépressions les plus graves, sauf si les traitements alternatifs ont été inefficaces.

Je vous laisse découvrir les détails de la méta-analyse de Kirsch et al : "Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration" (Sévérité initiale de la dépression et efficacité des antidépresseurs : une méta-analyse des données soumises à la Food and Drug Administration [FDA : agence américaine du médicament]).

Illustration: L'effet placebo

Elena Pasca

Les nouvelles directives pour la pratique clinique élaborées par le American College of Physicians et publiées le 18 novembre dans les Annals of Internal Medicine ne trouvent aucune différence significative entre les divers antidépresseurs de deuxième génération.

Leur efficacité [relative, car démontrée uniquement dans les dépressions sévères] est égale ; seuls les effets secondaires diffèrent, disent les auteurs après avoir analysé plus de 200 études publiées sur les bénéfices et les effets indésirables de ces médicaments : Zyban (bupropion), Seropram (citalopram), Cymbalta (duloxetine), Seroplex (escitalopram), Prozac (fluoxétine), Floxyfral (fluvoxamine), Norset (mirtazapine), (Serzone) nefazodone, Deroxat/Seroxat/Paxil (paroxetine), Zoloft (sertraline), Desyrel (trazadone) et Effexor (venlafaxine).

Le choix doit donc être fait en fonction de effets secondaires, du coût et des préférences des patients. Les directives attirent l’attention sur le devoir des médecins d’informer et de surveiller les patients pendant le premier, voire les deux premiers mois de traitement, à cause du risque suicidaire.

Ces constats ne sont pas nouveaux, puisqu’une équipe de l’université de Caroline du Nord était arrivée aux mêmes conclusions en septembre 2005 et les avait publiées dans le même journal. Richard A. Hansen et al avaient aussi souligné que ces antidépresseurs de seconde génération n’avaient pas d’effet sur à peu près 40% des patients. Ces chiffres ont été contestés à l’époque, mais d’autres études sont venues les étayer entre-temps.

Richard A. Hansen, Efficacy and Safety of Second Generation Antidepressants in the Treatment of Major Depressive Disorder. Ann Int Med, September 20, 2005 vol. 143 no. 6 415-426.

Pour d'autres informations sur les antidépresseurs, leur efficacité, leurs rapport bénéfices - risques, leurs effets secondaires tels que accident vasculaire cérébral, glaucome, comportements violents, risques de mortalité, voir les articles de la catégorie "Dépression, antidépresseurs"; de la catégorie "Effets secondaires, iatrogénie", enfin de celles consacrées à la psychiatrie (voir liste alphabétique à gauche de la page), au DSM (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux) et aux conflits d'intérêts de la psychiatrie. 

Photo: Le Matin

Elena Pasca

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Un article de Sandrine Blanchard en date du 8 novembre intitulé "Les Français sous psychotropes" reprend quelques grandes lignes des analyses désormais consensuelles en sciences humaines et que nous avons évoquées de façon assez détaillée dans la note "En finir avec l’abus de psychotropes" : appel à un usage raisonnable et à la limitation de l’emprise pharmaceutique".

Un extrait: "Les psychotropes ont été détournés de leur usage premier (l'épisode dépressif majeur) pour soigner le mal-être, "l'anxiété sociale" et en devenir l'unique réponse. Résultat : des personnes véritablement déprimées sont sous-diagnostiquées, et de nombreux malades imaginaires, surmenés, fatigués, consultent en mettant sur le compte de la dépression les difficultés du quotidien. Les psychotropes coûtent une fortune à la Sécurité sociale. Or une analyse publiée en début d'année conclut que, en dehors des dépressions sévères, les antidépresseurs les plus prescrits ne sont pas plus efficaces qu'un placebo..."

La Direction générale des produits de santé et des aliments (DGPSA) du Canada, homologue de notre AFSSAPS, a publié le 23 octobre une mise en garde des laboratoires qui commercialisent l’antidépresseur EFFEXOR (venlafaxine). En France, il s’agit de la firme Wyeth. En somme, un surdosage même faible (1 gramme) par l’Effexor, qui est un ISRSN (inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline) induit plus de risque de décès pour le patient en question qu’un surdosage avec les antidépresseurs ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine). Ces derniers sont les plus couramment prescrits, sous des noms tels Seropram (citalopram), Prozac (fluoxétine) ou Deroxat paroxétine). Mais les ISRSN se multiplient en France aussi, avec l’apparition d’Ixel (milnacipran) et du Cymbalta (duloxétine).

Voici l’alerte destinée aux professionnels de santé : « Renseignements en matière d'innocuité sur le surdosage par le chlorhydrate de venlafaxine [Effexor] en capsules à libération prolongée »

[NdlR : Les antidépresseurs tricycliques et imipraminiques mentionnés dans le texte sont l’une des classes plus anciennes d’antidépresseurs, prescrits bien plus rarement, à l’exception notable du Laroxyl (amitriptyline) et de deux médicaments apparentés à cette classe : l’Athymil (miansérine) et Stablon (tianeptine)].

« Avis aux professionnels de la santé:

Les fabricants de chlorhydrate de venlafaxine en capsules à libération prolongée désirent vous communiquer des renseignements importants sur son innocuité. D'après des études rétrospectives publiées ^1,2,3,4, le surdosage de la venlafaxine pourrait être associé à un risque accru de mortalité comparativement aux antidépresseurs de type inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), mais à un risque moindre par rapport aux antidépresseurs tricycliques. Bien que l'on ignore dans quelle mesure le risque accru de mortalité qui a été observé soit attribuable à la toxicité de la venlafaxine en surdosage plutôt qu'à certaines caractéristiques des patients,⁵ des rapports de pharmacovigilance font état de cas de surdosage aigu mortel par la venlafaxine seule à des doses aussi faibles qu'environ 1 gramme.

• Pour diminuer les risques de surdosage par la venlafaxine à libération prolongée, en particulier chez les patients plus gravement atteints ou présentant des facteurs de risque de comportement suicidaire, il est recommandé de prescrire la plus petite quantité de médicament compatible avec une prise en charge adéquate.
• Le risque de tentative de suicide chez les patients gravement déprimés est lié à leur maladie et peut persister jusqu'à ce qu'une rémission symptomatique importante survienne. Pour tous les patients déprimés, un suivi clinique des idées suicidaires et des autres indices de comportements suicidaires est recommandé.
• Comme pour d'autres antidépresseurs, on a noté un risque accru de changements comportementaux et émotionnels, y compris de l'automutilation, chez les patients traités par la venlafaxine. Les professionnels de la santé, les patients, les membres de la famille ou les aidants devraient donc faire preuve de vigilance face à ces changements.
• Tous les antidépresseurs ont le potentiel de causer une surdose fatale.

Les fabricants de venlafaxine à libération prolongée travaillent en collaboration avec Santé Canada afin d'inclure les nouveaux renseignements en matière d'innocuité dans la section traitant de surdosage dans les monographies canadiennes de venlafaxine en capsules à libération prolongée.

La gestion des effets indésirables liés à un produit de santé commercialisé dépend de leur déclaration par les professionnels de la santé et les consommateurs. Les taux de déclaration calculés à partir des effets indésirables signalés de façon spontanée après commercialisation des produits de santé sous-estiment généralement les risques associés aux traitements avec ces produits de santé. Tout cas de surdosage ou tout autre effet indésirable grave ou imprévu chez les patients recevant venlafaxine à libération prolongée doit être signalé au fabricant ou à Santé Canada, aux adresses suivantes (…) ».

Le reste du texte et les références se trouvent sur cette page. Quant à la mise en garde destinée aux patients, elle peut être lue ici.

Autres sources, qui montrent d’ailleurs que le problème avait été reconnu dès 2006 aux Etats-Unis et mentionné plus tard dans le RCP (résumé des caractéristiques du produit) :

• Medscape : “Effexor Linked to Increased Risk for Death From Overdose" (Effexor lié à un risque accru de mort par overdose)
• Cet article du CMAJ nous apprend qu’une modification du RCP américain a déjà eu lieu en 2007, pour les mêmes raisons : "Venlafaxine (Effexor): concerns about increased risk of fatal outcomes in overdose" (Venlafaxine (Effexor) : inquiétude portant sur le risque accru d’overdoses à issue fatale).
• Cet article contient un court historique de la question : Venlafaxine Overdose.

Nous parlions dans la note précédente du suicide comme effet secondaire de plusieurs antidépresseurs et autres médicaments. Cela colle parfaitement avec l’actualité…