Pharmacritique

Cette note est à lire à la suite de celle-ci : "Lantus / insuline glargine et risque de cancers. Trois études renforcent les vieux soupçons. Arznei-Telegramm demande le retrait du marché".

Il s’agit d’une étude de grande ampleur faite par l’Institut d’évaluation de la qualité et du rapport coût/efficacité des médicaments (IQWiG, institut indépendant, cauchemar de l'industrie pharmaceutique allemande). Les résultats de deux autres études observationnelles vont dans le même sens d'une augmentation du risque de cancers sous Lantus. Il faut lire la note citée pour comprendre les résultats, ainsi que les tenants et aboutissants.

La revue médicale allemande indépendante Arznei-Telegramm (Télégramme du médicament) persiste et signe. Après la demande de retrait sur le marché, motivée dans le texte traduit par Pharmacritique dans la note déjà mentionnée, elle a envoyé le 3 juillet une autre alerte à son réseau, mettant en garde tout le monde contre la stratégie de défense adoptée par Sanofi-Aventis. En plus de dire que l’IQWiG sèmerait des peurs injustifiées, la firme tente de désinformer quant au risque de cancer sous Lantus en brandissant une étude qui n’a pourtant pas de pertinence en la matière. Par contre, elle est très pertinente s'agissant d'illustrer les énormes conflits d'intérêts des auteurs et le fait que Sanofi-Aventis a fait tout le travail: du financement à l'évaluation des données et à la rédaction du texte (détails à la fin de la note). Quant au parle du ghost management... Cette gestion et ce contrôle invisibles, mais omniprésents de toute la recherche et de tout le circuit de l'information sur le médicament que nous avons illustrés en parlant de Merck.

Pharmacritique vous propose une traduction intégrale de cette dernière alerte d'Arznei-Telegramm.

Mise à jour en date du 6.07.09 à la fin

Le réseau d’alerte (« blitz a-t ») de la revue allemande indépendante Arznei-Telegramm nous a informé le 27 juin de la diffusion sur le site de l’Association européenne d’études sur le diabète (EASD) de trois études mettant en évidence un risque potentiel de cancer chez les patients diabétiques traités par insuline glargine (principe actif de Lantus° et Optisulin° de Sanofi-Aventis). Pour Arznei-Telegramm, « la seule conclusion logique, c’est le retrait du marché ». D’autant que le soupçon d'un effet cancérigène pèse sur le Lantus° depuis sa mise sur le marché en 2000.

Sanofi-Aventis n’est pas d’accord avec les résultats. Et l'agence du médicament (AFSSAPS) a publié aujourd'hui (29 juin) un communiqué avec la rengaine habituelle: l’EMEA (agence européenne du médicament) analyse cela. « Dans l’attente des résultats, et compte tenu de données discordantes voire contradictoires entre ces études, aucune conclusion ne peut être apportée. L’EMEA et l’AFSSAPS recommandent aux patients de ne pas interrompre leur traitement. »

Lorsque trois études différentes, dont l’une faite par l'excellent IQWiG, l'institut allemand d’évaluation de la qualité et du rapport coût-efficacité des médicaments, tirent la sonnette d'alarme, relayées par Arznei-Telegramm, alors que les autorités sanitaires et le labo disent autre chose, la seule action raisonnable – et prudente - est de suivre l'avis de l’institut et la revue médicale indépendants. Toute l’histoire des catastrophes sanitaires et de l’absence d’information et de réaction typiques des autorités sanitaires nous pousse à la méfiance (arguments en fin de l’article). L'enjeu est trop important pour se fier à la langue de bois et aux temporisations.

Le numéro du 24 novembre de Archives of Internal Medicine publie une etude intitulée “Comparison of Cardiovascular Outcomes in Elderly Patients With Diabetes Who Initiated Rosiglitazone vs Pioglitazone Therapy” (Comparaison des résultats obtenus chez des diabétiques plus âgés traités par rosiglitazone versus pioglitazone). L’étude de Winkelmayer et al a inclus 28.361 diabétiques de plus de 65 ans traités entre 2000 et 2005 par Avandia ou Actos. Les auteurs concluent à une hausse de la mortalité parmi les patients traités par Avandia (rosiglitazone) de l’ordre de 15%, toutes causes confondues. Avandia augmente de 13% le risque d’insuffisance cardiaque par rapport à Actos (pioglitazone), qui est lui-même loin d'être irréprochable…

A se demander d’ailleurs quelle est la véritable raison de cette comparaison, si ce n’est de présenter Actos dans une lumière plus favorable, vu les soupçons qui pèsent sur toute la classe des thiazolidinediones et glitazones, puisque les effets secondaires semblent communs à toute la classe.

La dernière livraison du Lancet (2008;372:9649,1520) nous informe que la American Diabetes Association (ADA) et la European Association for the Study of Diabetes (EASD) ont fait paraître le 22 octobre des nouvelles recommandations qui déconseillent explicitement l’emploi d’Avandia dans le traitement du diabète de type 2. Cela tranche avec leur position de janvier 2008, où elles envisageaient encore un recours possible à la rosiglitazone en deuxième intention. Une autre bonne nouvelle pour la sécurité des patients, c’est la relégation de la pioglitazone (Actos) en traitement de troisième intention. En fait, c'est une honte que des glitazones soient encore sur le marché, comme nous l’avons dit dans cette note. En attendant le retrait, espérons que cette nouvelle finira par arriver aux oreilles de l’AFSSAPS, que même les estimations de 83.000 crises cardiaques dues à Avandia (voir ici et ici) n’ont pas tirée de son sommeil habituel…

Prescribing Advice for GPs nous donne le lien vers le texte intégral paru dans la revue Diabetes Care : Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy.

C'est un autre coup dur pour GSK, dont les cadres devront avoir eux-mêmes recours à la balle anti-stress que les visiteurs médicaux proposent aux médecins (cf. la fin de cette note)...

Photo : Lancet / Science Photo Library

Voici une analyse de l'affaire Exubera qui va au-delà de la dépêche d'Associated Press reprise par quelques journaux français, dont Le Point en date du 10 avril 2008, qui titre L'insuline inhalée Exubera liée à des cancers du poumon, selon Pfizer. « Les laboratoires américains Pfizer et Nektar Therapeutics ont indiqué mercredi avoir observé une augmentation des cas de cancer du poumon chez des patients utilisant l'insuline inhalée Exubera. Cette révélation a donné le coup de grâce à l'anti-diabétique qui avait connu un échec commercial après sa mise sur le marché en 2006. »

N'oublions pas ACTOS (Takeda Abbott Pharmaceuticals) !

Une étude canadienne publiée le 12 décembre par le « Journal de l’Association Américaine de Médecine » (JAMA) confirme les effets indésirables cardiovasculaires d’AVANDIA (firme GSK), mais met en cause tout autant ACTOS (firme Takeda Abbott), puisque les conclusions portent sur toute la classe de thiazolidinediones.

Des chercheurs de l’Institut de Sciences Cliniques Evaluatives de Toronto ont mené une étude à partir de la base des données de l’assurance-maladie d’Ontario, incluant 159,026 diabétiques âgés d’au moins 66 ans, suivis en moyenne pendant 3,8 ans, jusqu’en mars 2006. Ils ont étudié les risques d’infarctus du myocarde, d’insuffisance cardiaque congestive et de décès. Les résultats ne laissent pas de doute : les patients traités par thiazolidinediones ont un risque accru de 60% d’insuffisance cardiaque congestive, un risque accru de 40% d’infarctus du myocarde et un risque accru de 29% de décès, en comparaison avec des patients traités par d’autres antidiabétiques.

Les chiffres semblent concerner surtout Avandia, pour la simple raison que c’était le médicament dominant dans la population étudiée, souligne l’investigatrice principale, Lorraine Lipscombe. Cela dit, les auteurs parlent explicitement de toute la classe : ces résultats apportent des preuves correspondant à ce qui se passe en réalité, après les essais clinques et la commercialisation, lorsque les médicaments sont prescrits à large échelle mais ne sont quasiment plus étudiés. Ces données contrastent habituellement avec celles obtenues dans le cadre artificiel créé par les essais cliniques, qui sélectionnent les participants en nombre limité, selon des critères bien définis et n’analysent que certains paramètres, concernant généralement l’efficacité de tel médicament sur un aspect bien précis (« point final » de l’essai).

Résumé original de l’étude et références : Thiazolidinediones and Cardiovascular Outcomes in Older Patients With Diabetes, Lipscombe et all, JAMA, 298(22), 12 December 2007, p 2634–2643

http://jama.ama-assn.org/cgi/content/abstract/298/22/2634

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Cette étude contredit celle portant spécifiquement sur ACTOS, publiée en septembre dans le même journal (JAMA), par une équipe américaine incluant le Dr Steven Nissen, chercheur qui avait dénoncé les risques accrus de crises cardiaques sous Avandia.

http://jama.ama-assn.org/cgi/content/abstract/298/10/1180

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Rien ne laisse penser qu’ACTOS puisse être moins nocif qu’AVANDIA. Toute la classe des glitazones / thiazolidinediones est à bannir de l’usage, comme le conseillaient les revues indépendantes « Arznei-Telegramm » (Allemagne) et « Prescrire » (France).

Actos, Avandia : mécanisme de l'ostéoporose et des fractures élucidé (suite de la note précédente)

 Une étude américaine qui vient d’être publiée dans la revue Nature éclaire l’un des mécanismes fondamentaux par lequels les glitazones (Actos - pioglitazone, Avandia - rosiglitazone, et les médicaments composés qui en contiennent) induisent des troubles osseux, de l’ostéoporose, et donc des fractures. Mécanisme jusqu'alors inexpliqué et étonnant. Les auteurs ont mené l’expérimentation sur des souris, mais c’était pour comprendre les risques encourus par les humains dans le traitement du diabète. Ils ne manquent pas d’exprimer leurs réserves quant à l’utilisation à large échelle des glitazones, assénant un coup supplémentaire à cette classe, et surtout à Avandia, qui est actuellement en très mauvaise posture sur le continent nord-américain. Pas de souci, les firmes GSK et Takeda continuent à se remplir tranquillement les poches en Europe, où aucune autorité sanitaire ne les embête, malgré les effets secondaires catastrophiques d'Actos et d'Avandia et malgré le fait que les antidiabétiques classiques ont plus de bénéfices (démontrés, qui plus est!) et beaucoup moins de risques.

Toute cette classe de médicaments déstabilise l’équilibre entre les ostéoclastes (cellules responsables de la résorption de l’os, donc de sa destruction) et les ostéoblastes (qui produisent et régénèrent l’os).  Cet équilibre est déjà mis à mal par le vieillissement naturel qui fragilise les os, mais les glitazones sont un facteur aggravant, comme vient de le démontrer cette équipe de chercheurs californiens à l’exemple d’Avandia. On savait que la rosiglitazone inhibait les ostéoblastes, mais la recherche a montré qu’en plus de cela, elle active aussi les ostéoclastes et fait donc pencher encore plus la balance du côté de la résorption osseuse. Ce qui augmente fortement le risque d’ostéoporose et de fractures.

Toutes les glitazones ont cet effet producteur d’ostéopénie puis d’ostéoporose. Il n’y a plus de doute, puisque, en plus des constatations cliniques ayant déjà fait l’objet d’alertes sanitaires, les chercheurs californiens ont montré que cela se passe à travers l’impact caractéristiques des glitazones sur le récepteur d’une protéine appelé PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), qui déclenche cette inhibition des ostéoblastes et l'activation concomittante des ostéoclastes. Or, ce mécanisme d'action et cet impact définissent les glitazones en tant que classe et induisent une bonne partie de leurs effets directs. Autrement dit, il ne s'agit pas d'une propriété marginale. On en revient à l'interrogation formulée par  Steven Nissen et son équipe dans le New England Journal of Medicine en mai 2007, quant à la série de problèmes que les glitazones développées successivement ont pu provoquer. Cf. notre note "Glitazones (Avandia, Actos) : encore sur le marché?"

Le résumé du texte publié en décembre 2007 dans la revue Nature : « PPAR-gamma regulates osteoclastogenesis in mice »

Le texte intégral de l'étude ainsi que la réponse de la firme GSK (pour Avandia) et d’autres informations sur les fractures induites par Actos, etc. sont sur cette page :

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Une explication générale, accessible et illustrée de la balance ostéoblastes - ostéoclastes et de l’ostéoporose (sans rapport avec les glitazones), sur ces pages de la Société Française de Rhumatologie.

Je voudrais réparer l'injustice consistant à ne pas parler des fractures et de l'ostéoporose produites par ACTOS...

Même l’Afssaps s’est inquiétée en 2006 et a répercuté une information transmise par la firme GSK à l’agence européenne du médicament (EMEA) : « Augmentation de l’incidence des fractures chez les patientes traitées au long cours par rosiglitazone (Avandia®) »

Cf. aussi le RCP (résumé des caractéristiques du produit) européen d’Avandia

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En avril 2007, Santé Canada rendait publique une lettre de la firme Takeda Abbott, qui commercialise Actos, mettant en garde contre la  « Hausse de l'incidence des fractures chez des patientes recevant un traitement à long terme par les comprimés d'ACTOS® (chlorhydrate de pioglitazone) contre le diabète de type 2 »

• « Les résultats de l'analyse des dix-neuf essais ont démontré qu'un nombre significativement plus élevé de femmes traitées par la pioglitazone que de femmes traitées par un médicament ne faisant pas partie de la classe des thiazolidinédiones (autres agents antidiabétiques tels que la metformine ou des sulfonylurées [gliclazide, glyburide ou glimépiride], ou un placebo) ont subi au moins une fracture osseuse (2,6 % et 1,7 %, respectivement).
• Le risque de fracture n'avait pas augmenté chez les hommes.
• Il faut sérieusement envisager le risque de fracture chez les femmes atteintes de diabète de type 2 actuellement traitées par la pioglitazone et chez celles à qui on considère l'administrer. (…) »

Parlant des effets secondaires des pioglitazones, sous-classe des glitazones, il faut être juste et ne pas oublier COMPETACT, le « frère » d’Actos.

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Autant rappeler aussi la mise en garde de Santé Canada sur les fractures induites par Avandia, Avandamet, Avandaryl (tous les médicaments contenant de la rosiglitazone), avec des taux de fractures très importants relevés lors d'une des études menées par la firme GSK elle-même. L’alerte est plus sérieuse que celle donnée par les Européens.

• « Au cours de l'étude ADOPT, un nombre significativement plus élevé de femmes ayant reçu de la rosiglitazone ont subi des fractures par rapport à celles ayant reçu la metformine ou le glyburide (9,3 % vs 5,1% et 3,5%, respectivement). La majorité de ces fractures se situaient au niveau du bras (humérus), de la main ou du pied; les foyers de fractures différant de ceux associés à l'ostéoporose post-ménopausique (par ex., hanche ou vertèbre). (…)
• Le risque de fracture doit être pris en considération dans les soins prodigués aux patients, particulièrement aux femmes atteintes du diabète de type 2 (…) ».

Un article paru en 2003 dans une revue américaine spécialisée. Le contenu est toujours d’actualité, puisqu’il est question des effets indésirables non seulement d’Avandia, mais aussi d’Actos.

Actuellement, le laboratoire producteur d'Actos, Takeda Abbott, se frotte les mains et profite de la débâcle de son principal concurrent, Avandia. Mais Actos n'est pas moins nocif, même s'il ne semble pas avoir attiré autant l'attention sur lui pour des attaques cardiaques. Mais le profil de sécurité de ces médicaments est quasiment identique, puisqu'ils font partie de la même famille et que leurs effets secondaires sont des effets de classe. Autrement dit, ils sont bonnet blanc et blanc bonnet, comme je l'ai dit dans une note antérieure (Glitazones: encore sur le marché??)

Ce n’est pas pour rien que la revue « Prescrire » dit que médecins et patients doivent se passer de toute la classe de thiazolidinediones ou glitazones… La revue allemande indépendante "Arznei-Telegramm" dit la même chose depuis plusieurs années. Cette classe de médicaments n'a plus de raison d'être autre que l'intérêt financier des firmes pharmaceutiques...

A titre informatif, voici le RCP (résumé des caractéristiques du produit) établi par l'agence européenne du médicament (EMEA)

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Les grandes lignes de l’article de 2003 reprises sur ce site belge. C'est rare de trouver quelque chose en français...

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 "Les Thiazolidinediones (TZD) augmentent le risque d'insuffisance cardiaque de 70% chez les patients porteurs d'un diabète type 2

Les Thiazolidinediones (TZDS) augmentent le risque d'insuffisance cardiaque chez les patients porteurs d'un diabète type 2 et de tels médicaments ( Actos, Avandia ) devraient être employés avec prudence quand des symptômes d'insuffisance cardiaque sont présents. La nouvelle recherche révèle que ce risque est de près de 70%, et vient de paraître dans le numéro de Novembre de Diabetes Care. Elle est basée sur une étude rétrospective de 33.544 diabétiques de type 2 traités par un médicament hypoglycémiant oral de 1995 à 2001. Parmi ceux ci 5.441 patients ont été traités avec un TZD et 28.103 n'en ont pas reçu. L'incidence d'insuffisance cardiaque après 40 mois de suivi fut de 8.8 % et 5.5%, respectivement dans le groupe TZD et le groupe de contrôle.
Le message pour les cliniciens est que ces médicaments ne devraient pas être prescrits aux patients insuffisants cardiaques et que lorsqu'ils sont donnés à d'autres patients un ajustement des doses peut être requis si des symptômes d'insuffisance cardiaque apparaissent.

Diabetes Care 2003;26:2983-2989."

Des commentaires découlant des deux notes précédentes et qui se résument à une question :

Pourquoi les glitazones / thiazolidinediones ont-elles été autorisées et sont-elles encore sur le marché ?  Pourquoi testons-nous (oui, nous, les cobayes humains!) encore ce type de médicaments, puisqu’ils se sont révélés tellement nocifs ? Car c’est bien d’une expérimentation grandeur nature qu’il s’agit, puisqu’il suffit d’ouvrir notre vénérable Vidal pour lire qu’AVANDAMET (rosiglitazone + metformine, un antidiabétique classique) n’a jamais été testé, par exemple !! Personne ne peut dire ce qu’il fait ou ne fait pas, il n’y a pas eu d’essais cliniques avec ce médicament ! On l’administre en masse, on empoche les profits, et advienne que pourra ! 

Des informations telles que le New England Journal of Medicine (cf. note précédente)en livre sur le sort des glitazones déjà testées et abandonnées sont très précieuses lorsqu’il s’agit de se prononcer sur un autre médicamentde la même classe, compte tenu du fait que la toxicité cardiovasculaire semble être un effet de classe… Cela dit, la plupart du temps, ces données sont inaccessibles, bien cachées par les firmes qui ont le droit de s'asseoir dessus (secret industriel, secret de production, etc.). Même pour un médicament déjà approuvé, les laboratoires ont le droit de ne publier que les études dont les résultats sont favorables au médicament. S’il y a 10 études sur le médicament X, dont 7 défavorables pour cause d’effets secondaires, 1 passable et 2 plutôt favorables, rien ni personne n’oblige le laboratoire à publier les 7 études défavorables. 

  D’où l’importance d’un registre public de tous les essais cliniques, facilement accessible par tous, avec l'obligation de publier les résultats et de ne rien passer sous silence. Ce qui éviterait qu’un médicament que tel laboratoire a laissé tomber pour cause de toxicité soit repris quelques années après, avec des modifications de surface et dans d’autres indications, et que les investigateurs excluent d’emblée de l’analyse les paramètres qui posaient problème auparavant. Si on ne mesure pas tel paramètre, l’effet cardiovasculaire, par exemple, on ne risque pas d’avoir des résultats négatifs de ce type… C’est le maquillage d’un agent toxique en médicament miracle dans une autre indication… et il faut du temps pour que les effets secondaires se manifestent et à large échelle, qu’ils soient pris au sérieux par les autorités sanitaires (AFSSAPS, HAS en France) dont la tendance naturelle est de protéger les laboratoires, leur propriété intellectuelle, en minimisant les effets secondaires… Si jamais les médecins signalent les effets secondaires, ce qui est une obligation prévue par la loi, mais largement ignorée par les médecins français… Il y a plein de prétextes de ce genre pour que les laboratoires continuent à faire des profits le plus longtemps possible, même en sachant que tel médicament devra être retiré du marché à terme…    

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Un article de Philippe Masquelier sur le site du Formindep aborde le sujet des études non publiées : La transparence de l’industrie pharmaceutique s’arrête là où ses intérêts financiers commencent .

On aimerait voir plus d’articles de ce type sur ce site prometteur, mais un peu trop uniforme et trop centré sur la formation médicale continue. La formation des médecins n’est qu’une infime partie d’un problème que le Formindep gagnerait à analyser plus en profondeur, dans toutes ses dimensions. Et en offrant la possibilité aux usagers de s’associer à la critique, sur des aspects qui peuvent susciter un débat public et déboucher sur un mouvement éthique.