Par le Dr Alain SIARY

(Avant-propos par Elena Pasca : Alain Siary n’a aucun conflit d’intérêts. Il est médecin généraliste depuis 39 ans, membre du Formindep ainsi qu’enseignant formateur à la SFTG (Société de formation thérapeutique du généraliste, seule société française de formation médicale continue indépendante). Lors de mon audition préliminaire par la mission sénatoriale d’information sur la campagne de vaccination contre la grippe A H1N1, présidée par le sénateur François AUTAIN, j’ai conseillé l’audition du Dr Alain Siary, qui a été très remarquée et reste toujours actuelle (voir la vidéo). C’est d’ailleurs le seul médecin français que j’ai conseillé, car il a pris position très tôt une position rationnelle et parfaitement fondée scientifiquement, contrairement à d’autres, résistants après la guerre ou rejetant la vaccination sous des prétextes idéologiques, etc.

Les 27 et 28 avril, la SFTG co-organise avec le groupe Princeps et le Département de médecine générale de la Faculté de Paris XIII (Bobigny), le colloque « Surmédicalisation, surdiagnostics, surtraitements », présenté en détail sur cette page, qui contient aussi le bulletin d’inscription. Inscrivez-vous pour participer aux discussions dans les divers ateliers. Alain Siary animera l’atelier consacré aux « surdiagnostics sources de surtraitements », de même que moi (atelier sur les « causes et sources de surmédicalisation ») et les autres co-organisateurs.)

LES NOUVEAUX ANTIDIABETIQUES

Le Diabète 2 est un problème de santé publique en raison de l’augmentation de sa fréquence, surtout dans les pays émergents et les pays industrialisés.

Les traitements ont pour objectif de ramener la taux plasmatique de glucose (Glycémie) au niveau considéré comme normal. Le taux d’hémoglobine glyquée rend compte de la glycémie pendant les 3 derniers mois.

Ceci est le texte intégral de mon article paru dans le numéro de mai 2011 de la revue Alternative Santé (pp. 18-21), sous le titre (donné par la rédaction) « Antidépresseurs : l’overdose ». Je l’ai introduit et commenté dans ce billet. Le nombre de signes était limité (dans la revue); c'est pour cela que le texte est très comprimé, sans transitions, ni figures de style, sans aucun mot qui ne semblait pas indispensable à la compréhension.

Antidépresseurs : l’overdose

Aldous Huxley imaginait dès les années 30 le médicament parfait, appelé Soma, qui crée un bonheur artificiel, émousse les émotions et pensées inadaptées par rapport aux normes sociales et devient ainsi un outil efficace de contrôle social. C’est le moyen idéal pour les tenants de la biocratie, l’une des formes de biopolitique (Michel Foucault) qui implique la médicalisation de l’existence, pour discipliner corps et esprits, normaliser les individus « déviants » à coups de camisoles chimiques et de bonheur standardisé. La psychiatrie ainsi dévoyée devient une gardienne de l’ordre socio-économique [1].

Information reçue le 16 décembre 2011 du Centre de PharmacoVigilance de Midi-Pyrénées.

"L'Agence Européenne du Médicament (EMA), l'Afssaps et le Centre Midi-Pyrénées de PharmacoVigilance, de PharmacoEpidémiologie et d'Informations sur le Médicament souhaitent vous informer sur la sécurité d'emploi et l'usage des décongestionnants de la sphère ORL, renfermant un vasoconstricteur administrés par voie orale ou nasale.

La persistance de signalements d'effets indésirables cardiaques et neurologiques chez des patients traités par les médicaments contenant des vasoconstricteurs, utilisés dans le traitement symptomatique des rhinites, conduit l'Afssaps à rappeler les recommandations inhérentes à leur utilisation. L'enquête de pharmacovigilance concernant ces médicaments est en cours d'actualisation, afin de pouvoir considérer la nécessité d'actions supplémentaires.
        
Depuis le 1er janvier 2011, 15 cas graves d'effets indésirables cardiovasculaires (à type d'hypertension artérielle, crise d'angor) ou neurologique (à type de convulsion, troubles du comportement et accident vasculaire), survenus chez des patients ayant pris une spécialité renfermant un vasoconstricteur (voie orale ou nasale), ont été enregistrés dans la base nationale de pharmacovigilance. Dans 25 % des cas, les recommandations présentes dans le résumé des caractéristiques du produit de ces spécialités n'étaient pas respectées (durée de traitement supérieure à 5 jours, non respect des contre-indications).
L'Afssaps rappelle le bon usage des médicaments renfermant un vasoconstricteur (VC) utilisés pour leurs propriétés décongestionnantes de la sphère ORL :

• la posologie maximale ne doit pas être dépassée
• la durée maximale de traitement ne doit pas excéder 5 jours
• ces médicaments sont contre-indiqués chez l'enfant de moins de 15 ans et en cas notamment d'hypertension artérielle sévère ou mal équilibrée, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou de facteurs de risque susceptibles de favoriser la survenue d'AVC, en raison de l'activité sympathomimétique alpha du VC, d'insuffisance coronarienne sévère, d'antécédents de convulsions.

Il est inutile et potentiellement dangereux d'associer entre eux deux de ces médicaments (même administrés par des voies différentes).

Nous restons à votre disposition pour toute information sur le médicament au 05-61-25-51-12, mail : pharmacovigilance.toulouse@cict.fr. Vous trouverez plus d'informations sur le site www.bip31.fr et sur le site www.afssaps.sante.fr.

N'oubliez pas par ailleurs de déclarer au Centre Midi-Pyrénées de PharmacoVigilance, de PharmacoEpidémiologie et d'Information sur le médicament les effets indésirables "graves" ou encore "inattendus" des médicaments. Ceci nous permettra d'améliorer l'efficience de nos prescriptions pour nos malades.
Bien Confraternellement à vous."
Professeur Jean-Louis Montastruc et l'Equipe du Centre Midi-Pyrénées de PharmacoVigilance, de PharmacoEpidémiologie et d'Informations sur le Médicament (CRPV)

Mise à jour du 16/01/2012:

Comme le rappelle une lectrice à juste titre, il manque les noms des produits, mentionnés sur le site de l'AFSSAPS (à télécharger à partir de cette page) et dont certains sont en vente sans ordonnance. Voici la "liste des produits contenant des vasoconstricteurs actuellement commercialisés" (mais sans mention de la voie d'administration et de la dénomination commune internationale): Vasoconstricteurs non associés: Aturgyl, Pernazene, Sudafed

Vasoconstricteurs associés: Derinox, Deturgylone, Humoxal, Rhinamide, Rhinofluimucil, Rhino Sulfuryl, Actifed Rhume Jour et Nuit, Actifed Rhume, Dolirhume, Dolirhumepro, hexa rhume, Humex rhume, Nurofen rhume, Rhinadvil, Rhinadvil tab, Rhinureflex, Rhumagrip

Vasoconstricteurs associés à la cétirizine [Zyrtec] et utilisés dans la rhinite allergique:Actifed LP rhinite allergique, Humex rhinite allergique

C'est un livre écrit par un avocat sur le parcours d'un de ses clients: un homme de 52 ans traité entre 2003 et 2005 par l’agoniste dopaminergique Requip (ropinirole) pour la maladie de Parkinson.

Des media (Ouest France, Le Télégramme...) ont relaté son parcours judiciaire semé d’embûches, qui l’a mené entre autres à refuser une indemnisation de façade par l’ONIAM et prendre un avocat (renonçant à l'assistance par l’association AAAVAM). Le 31 mars 2011, Didier Jambart a fini par gagner son procès contre GSK (Glaxo Smith Kline), laboratoire qui commercialise le Requip.  

Selon Ouest France, « des documents médicaux [produits lors du procès] établissent que les effets indésirables du Requip « étaient connus de la communauté scientifique avant 2003. Le laboratoire ne pouvait donc pas les méconnaître (…) en ne renseignant pas la notice sur ces risques. Le laboratoire a failli à son obligation de sécurité. En conséquence, la justice a décidé de condamner le laboratoire qui commercialise ce médicament à 117 000 € de dommages et intérêts » et a considéré que le Requip était un « médicament défectueux », au vu de ces omissions dans l'information sur le médicament.

L’avocat de Didier Jambart, Antoine Béguin, a écrit le livre « Sexe et addictions sur ordonnance » (L'Appart 2011, 200 pages, 16 euros, reversés à une association, selon les informations donnés par M. Jambart). Maître Béguin a déclaré à l’AFP : « Je ne remets pas en cause l'apport thérapeutique réel de ces médicaments mais le défaut d'information de leurs fabricants et des organes de contrôle à l'égard des patients sur ces risques de réactions ». La préface est signée par le Dr Irène Frachon, lanceur d’alerte dans le scandale du Médiator.

Antoine Béguin et Didier Jambart disent avoir reçu des centaines de témoignages d’autres patients traités par des médicaments dopaminergiques et ayant eu des effets indésirables de type addiction et désinhibition (jeu pathologique, hypersexualité, passages à l’acte, perversions et autres compulsions, délires, épisodes maniaques, hallucinations et autres effets indésirables psychiatriques). Chez Didier Jambart, cela s’est manifesté par un « besoin compulsif de jouer, de s'exhiber et de se travestir, il a dilapidé son argent, brisé sa famille, fait plusieurs tentatives de suicide ». Selon les témoignages et les avis des experts qu’il à sollicités, l’avocat Antoine Béguin estime « entre 15 et 20% le nombre de patients atteints par ce [type d’] effets » indésirables des médicaments dopaminergiques ; ce qui fait environ 10.000 parkinsoniens touchés. Ces médicaments sont autorisés dans le Parkinson, mais sont prescrits aussi hors AMM dans le syndrome des jambes sans repos, la fibromyalgie...

Méthodes publicitaires et désinformation des laboratoires pharmaceutiques, contrôles et pharmacovigilance insuffisants, absence d’interlocuteurs pour les victimes, absence d’intérêt pour les effets indésirables, voire mépris des diverses instances sanitaires publiques -  le livre d’Antoine Béguin aborde ces aspects à partir du cas concret de Didier Jambart. L'avocat a aussi un blog sur lequel il parle du livre et donne d'autres liens. D’autres informations sont données dans un article du 8 octobre 2011 de Ouest France : « Parkinson : le livre d'un Angevin qui accuse les laboratoires ».

Sans aucun rapport avec cela, j’avais répondu à l’automne 2007, sur une liste de discussion, à une demande de bibliographie sur ces effets secondaires (surtout le jeu pathologique) des agonistes dopaminergiques de deuxième génération (Requip (ropinirole) et Sifrol (pramipexole)). J’ai fait une liste d’articles, venant surtout de la revue allemande indépendante Arznei-Telegramm (moins accessible à cause de la langue), avec quelques explications. Un article détaillé à ce sujet, partant de mes recherches de 2007, est depuis longtemps sur la liste de sujets à traiter sur Pharmacritique. Mais elle est tellement longue et mon temps tellement limité… Alors j'essaie de me rattraper en parlant de ce livre, quitte à faire une exception (je ne parle habituellement pas de cas particuliers). 

Elena Pasca

De véritables « soupes d’hypnotiques » (Noctran, Mépronizine (insomnie occasionnelle de l’adulte), combinaisons à base de méprobamate (dans le sevrage alcoolique entre autres), dont le Kaologeais (gomme de sterculia+ kaolin+ magnésium+ méprobamate dans les troubles fonctionnels digestifs avec anxiété), Précyclan (bendrofluméthiazide + méprobamate dans le syndrome prémenstruel) sont actuellement sur le marché. Ces "soupes", selon l'excellente expression de Prescrire, font des ravages, en particulier chez les personnes âgées, avec une liste très longue d’effets indésirables graves et d’interactions potentielles.

En mai et juin 2010, la commission d'autorisation de mise sur le marché de l’AFSSAPS a proposé le retrait du marché des spécialités à base de l'anxiolytique méprobamate, commercialisées sous les noms Méprobamate Richard, Equanil (forme orale et injectable) et Mépronizine (formes orales).

Outre quelques informations, je reprends l’information envoyée par le centre régional de pharmacovigilance de Midi-Pyrénées (service du Pr Jean-Louis Montastruc), d’une part sur le méprobamate, d’autre part sur la mépronizine de Sanofi-Aventis (association de méprobamate et acéprométazine, un neuroleptique caché), critiquée par la revue Prescrire. Le retrait de la mépronizine est annoncé par l’AFSSAPS pour janvier 2012, soit… après plus de 40 ans de commercialisation…

Je finis par une reprise détaillée des informations toutes récentes à ce sujet – et surtout sur les effets indésirables - dans la revue Prescrire.

Inutile de revenir sur la publicité pour Alli (orlistat 60 mg de Roche), vendu comme un remède miracle à prix d’or, sans ordonnance, dans toutes les pharmacies ("Alli, enfin la pilule contre l'obésité!" "Alli, pilule qui agit instantanément", "Alli, meilleur allié minceur"...)

Je reproduis un point d’information reçu le 23 septembre du centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance, puis donne des extraits de la notice états-unienne de l’orlistat, parlant de nécrose hépatocellulaire, insuffisance hépatique aigue, avec certains cas ayant nécessité une greffe de foie, d’autres ayant entraîné la mort des patients. Puis je rappelle, liens à l’appui, d’autres effets indésirables graves listés dans la notice états-unienne, telle qu’elle est sur le site du laboratoire Roche, et je liste les symptômes annonciateurs de problèmes hépatiques, que tous les usagers et patients devraient connaître pour éviter le pire.  

Enfin, je rappelle les suites des déboires de Roche en Grande-Bretagne, qui a conclu des contrats juteux de vente de Xenical dans des centres d’amaigrissement sans surveillance médicale. Ces affaires ont été jugées non conformes avec le code de conduite de l’association des industriels britanniques ABPI, qui a exclu Roche pour six mois. Or ce laboratoire fait des histoires et remet en cause même cette faible « autorégulation »… Rien ne doit se mettre sur le chemin des affaires, sur ce marché juteux de l’obésité réelle ou imaginée (au vu de l’image déformée et décharnée des femmes véhiculée par les media)…  

En France, le rituximab est commercialisé sous le nom de marque MabThéra par les laboratoires Roche, dans certains lymphomes et leucémies et dans la polyarthrite rhumatoïde. Il fait partie des anticorps monoclonaux, que j’évoque souvent sur Pharmacritique, de même que Tysabri, Avastin, Humira, Enbrel, Herceptin, Raptiva (retiré du marché aussi à cause de leucoencéphalopathies), Remicade, Cimzia, Xolair…

Je détaille la dernière alerte de Santé Canada, en juin 2011, pour plusieurs cas de décès liés à la perfusion de MabThéra, puis les alertes précédentes des autorités sanitaires canadiennes et françaises sur les leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP). Sans oublier les mises en garde portant sur d’autres effets indésirables, tous avec quelques cas mortels, tels qu’une réactivation d’une hépatite B, des occlusions et perforations intestinales, des réactions cutanées sévères… Une alerte de 2009 de la FDA nous apprend qu’un décès par LEMP peut survenir jusqu’à un an et demi après l’arrêt du traitement par MabThéra.

Je rappelle aussi d’autres effets indésirables communs à toute la classe des anticorps monoclonaux, en donnant des liens, y compris vers le verdict très sévère des revues indépendantes Arznei-Telegramm, Prescrire et Butlleti Groc. J'aborde l'infection opportuniste par le virus JC à l’origine de la LEMP et finis par reposer la question d’une évaluation globale de ces biomédicaments, d’autant plus nécessaire que le progrès thérapeutique qui leur est reconnu est faible, voire très faible, pour la plupart d’entre eux, pour des coûts astronomiques habituels dès qu’il s’agit de biotechnologie.

Le rapport benefices/risques n'est pas le même dans un cancer ou dans les maladies auto-immunes. Ce problème se pose de plus en plus, compte tenu du marketing agressif et des demandes d'extensions d'indication. 

Je relaie une information reçue le 12 juillet du Centre régional de pharmacovigilance de Toulouse (Service de pharmacologie du Pr Jean-Louis Montastruc), puis renvoie au RCP (résumé des caractéristiques du produit) états-unien, et notamment aux sections « mises en garde et précautions d’emploi » et « effets indésirables ».

A noter que dans son numéro de mai 2007, la revue Prescrire s’est insurgée « que des patients meurent encore d'erreurs de dose de méthotrexate, alors que ces erreurs sont connues depuis longtemps et sont évitables », avec ces précisions :

« Le méthotrexate est un médicament cytotoxique utilisé en cancérologie, rhumatologie et dermatologie. Ses effets indésirables, parfois graves, voire mortels, touchent divers organes. Ils augmentent avec la dose et en cas d'insuffisance rénale. Des troubles tels qu'une fièvre et des ulcérations buccales peuvent révéler l'apparition d'effets indésirables. La revue Prescrire souligne que des centaines de cas d'effets indésirables graves de ce médicament ont été collectés dans le monde entier depuis les années 1980, dont des dizaines de cas mortels, souvent dus à des erreurs. » Voir aussi l’article "Méthotrexate par voie orale : prévenir les surdoses par erreur" Rev Prescrire 2007 ; 27 (283) : 352-355.

A noter aussi un article de S. Reutenauer et al paru en octobre 2009 sous le titre « Surdosage au méthotrexate : complications, prise en charge et prévention » dans la revue Réanimation, vol. 18, N° 7 : 654-658.

La revue allemande Arznei-Telegramm a abordé a plusieurs reprises les effets indésirables, les interactions médicamenteuses et le surdosage du méthothrexate (Novatrex, Imeth, Methotrexate Bellon, etc.).

Selon une jeune fille, il est plus "fun" de se renseigner toute seule sur internet que d'apprendre des adultes. Je profite de la brève pour faire passer quelques infos générales...

EllaOne° (ulipristal acétate) du laboratoire HRA Pharma est un modulateur des récepteurs à la progestérone qui a été autorisé en 2010 comme contraception d'urgence -"pilule du lendemain" et du surlendemain"- car elle est censée être efficace jusqu'à 97% jusqu'au cinquième jour. Cette homologation s'est faite sur la base d'études de non infériorité par rapport aux molécules déjà existantes dans la même indication: mifépristone (RU 486: Mifégyne°) et lévonorgestrel (Norlevo° AMM 1999, Vikela° AMM 2002). EllaOne n'apporte selon la Haute autorité de santé (HAS) qu'un "progrès thérapeutique mineur par rapport au NORLEVO [lévonorgestrel de HRA Pharma] dans la contraception d'urgence".

Arznei-Telegramm a fait une évaluation très critique des données fort lacunaires (et intermédiaires) disponibles sur EllaOne et souligne entre autres les kystes ovariens induits par cette molécule, nécessitant parfois des interventions chirurgicales, l'absence de données sur divers aspect, par exemple quant à son effet pendant les 3 premiers jours après un rapport non protégé, son coût deux fois plus élevé...

Avant d'arriver à la brève de la revue allemande indépendante Arznei-Telegramm signalant des cas rares de syncope sous EllaOne° et à son article très critique, je rappelle les faits essentiels qu'il faut connaître quant à l'usage de la contraception d'urgence et aux principales méthodes (un dispositif intra-utérin (DIU) de cuivre peut être utilisé et il est même plus efficace, ce qu'on ne dit pas assez...).

Je renvoie aux écrits de Martin Winckler puis rappelle : le signal d'alarme quant aux grossesses extra-utérines en cas d'échec de la "pilule du lendemain"; l'étude comparative montrant une efficacité égale de ces "pilules du lendemain"; enfin les études sur lesquelles se base l'AMM (autorisation de mise sur le marché d'EllaOne°) et le RCP états-unien (résumé des caractéristiques du produit) de l'ulipristal. Occasion de rappeler la longue liste d'interactions médicamenteuses à garder en tête quant à la contraception hormonale, qu'elle soit régulière ou d'urgence.

La revue Pediatrics – organe officiel de la American Academy of Pediatrics - a publié le 14 mars sur son site l’étude “Increased Odds of Necrotizing Enterocolitis After Transfusion of Red Blood Cells in Premature Infants » (Pediatrics 2011;127:635-641). Traduction : Risque accru d’entérocolite nécrosante après transfusion de globules rouges chez des nourrissons prématurés. (Image tirée de ce site français: article décrivant l'entérocolite nécrosante en général).

David A. Paul et son équipe de Newark et de Philadelphia ont mis en place une étude rétrospective de cohorte incluant 2311 nourrissons prématurés ayant un poids de naissance inférieur à 1.500 grammes et pris en charge dans un seul centre de néonatalogie. Les investigateurs n’ont retenu que les cas d’entérocolite nécrosante (ECN) intervenus dans les 48 heures après le début d’une transfusion de globules rouges stockées dans des poches de perfusion (PRBC : packed red blood cells).

Des extraits du texte complet – réservé aux abonnés –, publiés en fin d'article, complètent l’annonce des résultats bruts par des éléments très intéressants et un rappel bienvenu de la littérature médicale à ce sujet. Des études passées, certes à une échelle moindre, ont déjà montré une association entre transfusion et ECN.

Ci-après un communiqué reçu le 14 mars du Service de Pharmacologie Clinique et le Centre Midi-Pyrénées de PharmacoVigilance, de Pharmacoépidémiologie et d'Information sur le Médicament (CRPV) du CHU et de la Faculté de Médecine de Toulouse. Ce service, dirigé par un pharmacologue très compétent et engagé, le Pr Jean-Louis Montastruc, édite un site de qualité : « Bip.31 » (Bulletins d'Information de Pharmacologie). Le site est indépendant, n’a aucun conflit d’intérêts et n’accepte aucune publicité.

Il s’agit d’un risque de toxicité hépatique et pulmonaire au cours d’une utilisation prolongée de la nitrofurantoïne – prescrit dans le traitement et la prophylaxie de certaines infections urinaires (cystites aiguës…) et commercialisée sous les noms Furadoïne ®, Furadantine ® et Microdoïne ® par Merck et les Laboratoires du Gomenol.

A ce point d’information, j’ajoute le RCP des Etats-Unis (résumé des caractéristiques du produit, voir cette page de l'agence du médicament FDA), où la nitrofurantoïne est commercialisée par Procter and Gamble Pharmaceuticals sous le nom MACROBID ®. Comme d’habitude, les mêmes informations sur les risques d’effets indésirables graves sont non seulement connues, mais aussi publiques depuis longtemps outre-Atlantique…

En plus de la fibrose pulmonaire, de la pneumonie interstitielle et autres effets indésirables pneumologiques et hépatiques (hépatite aiguë et chronique, nécrose hépatique…) pouvant être mortels, la notice états-Unienne parle aussi d'autres effets secondaires importants: risques hématologiques (anémie hémolytique, anémie aplasique…), risques neurologiques (neuropathie périphérique, névrite optique, hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumor cerebri)…), diarrhée associée au clostridium difficile, risques dermatologiques, etc.

Un article paru le 15 décembre 2010 dans la revue en libre accès PLoS One (Public Library of Science) sous le titre « Prescription Drugs Associated with Reports of Violence Towards Others » (Médicaments d’ordonnance signalés pour leurs effets secondaires de violence envers autrui) rend compte d’une étude rétrospective des signalements à la pharmacovigilance des Etats-Unis (FDA : Food and Drug Administration) entre 2004 et 2009.

31 médicaments ont été mis en cause pour 1527 actes de violence : crimes, idéation meurtrière, violences sur les personnes, abus sexuel et autres actes de violence commis sur d’autres personnes.

Le médicament le plus incriminé pour de tels effets secondaires est le Champix (tartrate de varénicline), suivi de onze antidépresseurs, six sédatifs / hypnotiques et trois médicaments prescrits dans le TDAH (trouble déficit d’attention avec hyperactivité). Voir plus bas pour la liste.

Le 6 août est paru sur le site du British Medical Journal un article de Ray Moynihan relatant les enjeux de l’action en justice intentée à Merck par plus de 850 victimes états-uniennes du Fosamax (acide alendronique), médicament de la classe des bisphosphonates largement prescrit dans le traitement et la prévention de l'ostéoporose. Ce type de "prévention" d'un facteur de risque érigé en maladie pour vendre des médicaments à des bien-portants relève du "disease mongering" : une technique particulière de marketing pharmaceutique consistant à vendre des maladies plus ou moins inventées ou redéfinies afin de créer un marché pour certains médicaments - ou élargir un marché déjà existant. La traduction française du disease mongering (phénomène décrit en détail et exemplifié dans les notes accessibles à partir de cette page) est "façonnage de maladies", invention de maladies, technique du Dr Knock

L’article de Ray Moynihan - souvent cité sur Pharmacritique pour ses écrits sur le disease mongering et les laboratoires pharmaceutiques vendeurs de maladies - s’intitule "Drug Safety: Battle over popular bone drug Fosamax bursts into court” (Effets secondaires: la bataille autour du très populaire Fosamax fait irruption au tribunal : BMJ 2009;339:b3155 - doi:10.1136/bmj.40024.494213.4D).

Dans une alerte parue le 17 juillet sur son site, Santé Canada porte à la connaissance du public et des professionnels de santé une mise en garde faite par le laboratoire GSK, qui commercialise le Telzir (fosamprénavir), prescrit à des patients infectés par le HIV. Apparemment, une semaine après, l'agence française de sécurité sanitaire (AFSSAPS), chargée de la pharmacovigilance et de l'information sur les risques des médicaments, n'a pas (encore?) jugé bon d'avertir les patients français et leurs médecins. Les Européens sont "tenus dans l'ignorance" sur les risques des médicaments - cette affirmation d'un spécialiste américain reprise par la revue Prescrire se vérifie encore et encore...

Une étude parue le 15 juin dans le American Journal of Psychiatry sous le titre "Sudden Death and Use of Stimulant Medications in Youths" (Mort subite et usage de médicaments stimulants chez les jeunes), compare 564 enfants et adolescents décédés de mort subite avec 564 du même groupe d’âge décédés dans un accident de la route. Elle a été menée par une équipe du New York State Psychiatric Institute et de la Columbia University de New York et financée en partie par la FDA (agence américaine du médicament) et le National Institute for Mental Health (institut public, référence majeure en psychiatrie). Selon les chercheurs, la prise de Ritaline (méthylphénidate de Novartis) augmenterait le risque de mort subite par arrêt cardiaque chez les enfants et adolescents traités pour le trouble déficitaire d’attention avec hyperactivité (TDAH).

Cependant, la FDA et certains spécialistes considèrent que cette étude fait preuve d’un certain nombre de limitations méthodologiques et que ses résultats ne remettent pas en cause l’usage bien encadré des psychostimulants, notamment chez les enfants souffrant d’hyperactivité.

Peu après la mi-mars, la Cour provinciale de justice de Barcelone a condamné le laboratoire Sanofi Aventis a indemniser 15 autres victimes du médicament Agréal (véralipride), un neuroleptique non présenté comme tel et largement prescrit pour diminuer les bouffées de chaleur chez les femmes ménopausées. Cette même juridiction avait déjà rendu un verdict similaire dans le cas de trois victimes.

Dans la note "La farmacéutica Sanofi Aventis deberá indemnizar a otras 15 víctimas de Agreal", en date du 30 mars, le journaliste d’investigation Miguel Jara rend publiques les informations fournies par l’avocat des victimes, Fernando Osuna. Informations que nous complétons par celles tirées d’une brève parue le 21 mars sur le site du journal El Periodico de Aragon, "Indemnizada una afectada por el Agreal". Le journal s’intéresse à l’Aragonaise qui fait partie des 15 victimes. Et la mise à jour apporte d'autres détails importants tirés du site du journal EcoDiario.

Un article récent d'Arznei-Telegramm me pousse à revenir là-dessus.

Dans un communiqué de presse du 21 juillet 2008, l’AFSSAPS (agence française d'(in)sécurité sanitaire) annonçait qu’elle autorisait la mise sur le marché d’Arcoxia (étoricoxib), anti-inflammatoire de la même classe des coxibs que le Vioxx (rofécoxib) et commercialisé par le même laboratoire Merck (MSD veut dire Merck Sharp Dohme). L’Afssaps rappelle qu’elle s’est opposée pendant des années à Arcoxia, exigeant de nouvelles études, etc., mais que les preuves semblent désormais suffisantes. Les preuves, mais surtout la pression de l’agence européenne du médicament…

Dans son numéro de septembre 2007, la revue Prescrire titrait fort justement : « Aucune douleur ne justifie un coxib » et citait les évaluations négatives de quasiment toutes les revues médicales indépendantes. Le jugement le plus sévère émane d’Arznei-Telegramm, citée par Prescrire :

"Aussi bien dans une étude clinique que dans le cadre des observations post-commercialisation, des cancers distants du site d’application ont été trouvés chez des personnes ayant utilisé de la bécaplermine, et un taux accru de décès dus à des cancers systémiques a été constaté chez les patients ayant utilisé 3 ou davantage de tubes de Regranex gel".

Selon la firme Janssen-Cilag et Swissmedic (agence suisse du médicament), un "risque quintuplé de mortalité associée aux cancers a été constaté dans le groupe de patients exposés à au moins 3 tubes de Regranex gel".

Des femmes empoisonnées à long terme malgré les mises en garde à l’étranger

Par Chantal et Ysatis

Un neuroleptique générant de nombreux effets secondaires, des plaintes de patientes non entendues, des médecins qui ne s’informent pas, et surtout le silence de la firme Grünenthal, pour qui le marché est juteux !

Nous parlions dans la note précédente du suicide comme effet secondaire de plusieurs antidépresseurs et autres médicaments. Cela colle parfaitement avec l’actualité…

(Mise à jour à la fin: liens et liste de certains psychotropes concernés)

Nous avions parlé de l’alerte de la FDA (agence états-unienne du médicament) à propos du risque suicidaire sous antiépileptiques. Quant aux antidépresseurs, cet effet indésirable est connu depuis longtemps et, aux Etats-Unis, un label noir (black box warning) portant là-dessus dissuade les médecins de les prescrire aux moins de 24 ans.

Vu le nombre de signalements à la pharmacovigilance et les exigences de certains chiens de garde, la FDA a lancé fin août une enquête sur le risque de suicide et d’idéation suicidaire induits par certains médicaments tels Prozac (fluoxétine), Deroxat / Seroxat (paroxétine), Zyban (buproprion) et Zoloft (sertraline), les antiépileptiques Lyrica (prégabaline) et Neurontin (gabapentine), l’aide au sevrage tabagique Champix (varénicline) ainsi que l'anti-acnéique Roaccutane (isotrétinoïne).

Donald W. Light, professeur à l’université du New Jersey, signe un article intéressant dans la revue Prescrire du 15 juillet : Médicaments dangereux : les Européens tenus dans l'ignorance. En voici le texte, qui se passe de commentaires : 

« Les journaux et les programmes d'information télévisée en Europe abordent très peu ce sujet pourtant vital. Ayant été invité en Europe à faire une recherche sur les médicaments, je me suis demandé pourquoi la presse européenne parlait si peu des dangers qu'ils présentent. Les lecteurs européens ne souhaitent-ils donc pas être informés de leurs risques ? Les rédacteurs de la presse écrite et de la télévision pensent-ils que ces informations ne sont pas importantes ? Chaque mois une nouvelle affaire est révélée, il serait facile d'en faire un article. 

Voici un reportage de la chaîne de télévision américaine CBS, qui cite un rapport parlant de 57 milliards de dollars payés chaque année par les firmes pharmaceutiques aux médecins pour influencer leurs prescriptions. Ce qui induit des conflits d'intérêts, voire de la corruption, et des biais à tous les niveaux de la chaîne du médicament.

Le reportage peut être visionné sur cette page, qui contient aussi une transcription intitulée "Are Perks Compromising MD Ethics ?" ("Les cadeaux compromettent-ils l’éthique médicale ?").

Le point de départ est le suicide d’une jeune fille de 12 ans alors qu’elle était traitée par l’antidépresseur Zoloft° (sertraline). Mais il y est question aussi des enquêtes du justicier Charles Grassley, auquel Pharmacritique devrait proposer d'être membre d'honneur...

L’incidence des effets indésirables mortels des médicaments est estimée à 5% parmi les patients hospitalisés dans les pays occidentaux. Mais il n’y a pas de données sur la mortalité par iatrogénie médicamenteuse dans la population générale. Une équipe suédoise et norvégienne s’est penchée sur le sujet en étudiant le registre des causes de décès pour l’année 2001 dans trois départements de Suède. Les résultats sont parus sous le titre Incidence of fatal adverse drug reactions: a population based study. Karin Wester et al, British Journal of Clinical Pharmacology, Volume 65 Issue 4 Page 573-579, April 2008.

La prise de position du Journal of the American Medical Association (JAMA), que nous avons traduite dans cette note, partait de l’affaire de l’anti-inflammatoire Vioxx (rofécoxib). Les exploits prodigieux de ce médicament sont parfaitement résumés dans ce gag vidéo…

Répondant au JAMA, la firme Merck dit qu’elle « s’est toujours conformé[e] à des normes élevées d’intégrité scientifique et d’éthique »… Bon exemple de cynisme. Lors des procès mettant en cause le Vioxx (rofécoxib), il a été prouvé que la firme a fait des efforts pour minimiser les risques de morbidité et de mortalité cardiovasculaire. Elle a exercée son influence même au sein l’agence américaine du médicament (FDA), où l’épidémiologiste David Graham a subi de fortes pressions pour se taire. Mais c’est quand même lui qui a lancé l’alerte, et il est depuis sous la protection du sénateur Charles Grassley, le critique le plus avisé des dérapages de l’industrie pharmaceutique. (Rappelons que c’est le tandem Graham – Grassley qui a aussi lancé l’alerte publique à propos d’Avandia (rosiglitazone)).

Merck a payé début novembre 2007 4,85 milliards de dollars pour contenir les actions collectives en justice et dédommager les victimes qui avaient réussi à constituer à temps un dossier complet.

Dans un communiqué en date du 18 mars 2008, la FDA (agence américaine de sécurité sanitaire) rend publique une information préliminaire reçue des la firme Boehringer Ingelheim concernant SPIRIVA (bromure de tiotropium monohydrate). Il s’agit du premier bronchodilatateur anticholinergique de longue durée d’action, indiqué dans le traitement continu des bronchospasmes chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). La FDA attire l’attention sur une possible augmentation des accidents vasculaires cérébraux chez les patients traités par Spiriva. Ces données sont préliminaires et résultent d’une revue d’ensemble de 29 études contrôlées faite par la firme Boehringer Ingelheim et comprenant au total autour de 13.500 patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive.

L’agence américaine du médicament (FDA) a émis le 1^er février 2008 un communiqué informant professionnels de santé et patients sur le risque d'apparition d'une dépression, de tendances suicidaires et d’idéation suicidaire chez les patients traités par antiépileptiques.

Je cite le principe actif en premier, parce que certains noms peuvent être différents en France. La mise en garde sera incluse aussi dans les notices américaines des autres antiépileptiques.

Voici un article qui donne de quoi réfléchir sur les risques qu'il y a à faire mauvais usage de la médecine et de tous ses instruments et outils. Il s’appelle Death by Medicine. Je viens de trouver une traduction française, pas extraordinaire, mais ce ne sont pas ses qualités littéraires qui comptent... Il peut être lue en complément des notes dans la catégorie "Désinformation médicale".

Le titre en anglais suggère à la fois la mort causée par la médecine et par le médicament. Mort sur ordonnance, en gros, pour désigner les conséquences les plus graves de la « iatrogénie ». Ce terme  désigne « l’ensemble des évènements indésirables consécutifs à l’action médicale ; cette action pouvant être effectuée par des médecins, le personnel para-médical et tout personnel de santé habilité. La iatrogénie regroupe, selon le vocable utilisé dans la Loi du 4 mars 2002, les accidents médicaux, les affections iatrogènes et les infections nosocomiales ».

Voici une synthèse de plusieurs travaux présentés lors d’un congrès de chirurgie maxillo-faciale et de stomatologie qui a eu lieu en 2006 à Saint-Gall (Suisse). Elle a été publiée par la Revue Mensuelle Suisse d’Odontostomatologie en mai 2006. Les auteurs considèrent qu’il s’agit d’une « épidémie émergente ». Quelques extraits (commençant par une description, qui nous permet de comprendre le mode d’action de ces médicaments), suivis de deux autres liens.

« Ostéochimionécroses associées aux biphosphonates: ce n’est que la pointe de l’iceberg! »

« Introduction, principales indications des biphosphonates: Les biphosphonates (terminologie francophone) – appelés également bisphosphonates (terminologie anglo-saxonne) ou diphosphonates – sont des médicaments faisant partie des anti-ostéoclastiques, c’est-à-dire des inhibiteurs de la résorption du tissu osseux. Les biphosphonates (BP) sont des analogues structuraux du pyrophosphate qui inhibent la résorption osseuse mais qui n’inhibent pas la minéralisation osseuse. Ce type de molécule pénètre à l’intérieur des ostéoclastes et en induisent l’apoptose, diminuant du même coup la résorption osseuse et la calcémie. Par conséquent, les principales indications des BP sont les affections nécessitant une réduction du turnover et du remodelage osseux pathologiques, dont notamment:

• hypercalcémie maligne des tumeurs ostéolytiques (mammaires, pulmonaires, myélomes) et de leurs métastases,
• ostéoporose post-ménopausique (en principe seulement si elle est compliquée d’au moins une fracture vertébrale),
• maladie de Paget (qui se caractérise par un désordre focal du turnover osseux qui est accéléré et anarchique),
• nécroses osseuses aseptiques.

Historique d’une épidémie émergente : Les premiers cas d’ostéonécrose des maxillaires survenant en tant qu’effet secondaire chez des patients atteints d’affections malignes avec métastases osseuses, traités par biphosphonates injectables, ont été signalés par Marx et coll. en 2003(« Pamidronate and zoledronate induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic ». J Oral Maxillofac Surg. 2003, 61:1115–1107). Les implications thérapeutiques de cette pathologie émergente ont par la suite été précisées en 2005 par A. Migliorati et coll. (« Biphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone. An emerging oral complication of supportive cancer therapy”. Cancer 2005; 104: 83–9).

Alors que les premiers travaux recensaient quelque 40 cas en 2003, la littérature faisait état, en février 2005, de 875 cas d’ostéonécrose des maxillaires chez des patients soumis (ou ayant été soumis) à des traitements par biphosphonates. Depuis, 182 cas supplémentaires de cet effet secondaire gravissime de cette classe de médicaments ont été publiés.

Incidence et prévalence : Ce sont les traitements parentéraux par des biphosphonates dont la puissance antirésorptive est très élevée (acide zolédronique [Aclasta, Zométa], pamidronate [Aredia], alendronate [Fosamax]) qui sont principalement associés à la survenue de cette complication. L’ostéonécrose des maxillaires (ONJ = osteonecrosis of the jaw) apparaît pour l’essentiel chez des patients recevant un traitement par BP à forte dose dans le cadre du traitement des myélomes multiples et du contrôle des métastases osseuses des cancers du sein et de la prostate. Des cas sporadiques ont également été décrits chez des femmes traitées pour ostéoporose, y compris avec une voie d’administration orale. L’incidence cumulative après 3 ans serait de 10% sous zolendronate et de 4% sous pamidronate. (…)

Facteurs de risque : Outre l’extraction dentaire, d’autres facteurs de risque sont diversement retrouvés chez les patients: chimiothérapie, corticothérapie, radiothérapie, anémie, coagulopathie, infection préexistante de lacavité buccale. Le mécanisme par lequel les biphosphonates favoriseraient l’ostéonécrose pourrait être lié à leur effet antiangiogénèse mis en évidence chez l’animal. Associé à l’inhibition de l’activité ostéoclastique, il en résulterait un déficit d’élimination et du remodelage physiologique du tissu osseux lésé par des gestes chirurgicaux, notamment.

Aspects thérapeutiques : Du fait de l’affinité des BP pour le tissu osseux et de leur forte liaison aux molécules calciques, les effets secondaires délétères sont susceptibles de persister pendant des années. Ainsi, ni la réduction de la posologie, ni l’arrêt des biphosphonates n’apportent d’amélioration; un traitement chirurgical est souvent nécessaire. Or, il n’existe pas de traitement codifié ayant fait la preuve de son efficacité. Les principaux objectifs thérapeutiques sont la prévention de la progression de l’ostéonécrose et de ses complications. En tout état de cause, une prise en charge pluridisciplinaire est impérative. Les spécialistes sont unanimes à constater que les ostéonécroses des maxillaires associées aux BP sont extrêmement rebelles à toutes les formes de traitement. (…)

Une bombe à retardement : Compte tenu de la date d’introduction des BP, notamment de l’acide zolédronique [Aclasta, Zométa] (2003), molécule 1000 fois plus puissante que l’étidronate [Didronel, Ostéodidronel] et 100 fois plus puissante que l’alendronate [Fosamax], et du fait que selon certaines estimations, plus de 2 millions de patients sont actuellement sous traitement par des BP, on peut redouter une augmentation significative du nombre de patients affectés dans un avenir proche. Des observations récentes de nouveaux cas vont dans ce sens. »

Extrait d'un article du Courrier du Médecin Vaudois, 2006, avec une illustration

« Ce sont les traitements parentéraux par des biphosphonates dont la puissance antirésorptive est très élevée (acide zolédronique [ZOMETA], pamidronate [AREDIA], alendronate [FOSAMAX]) qui sont principalement associés à la survenue de cette complication. Elle se manifeste comme une exposition osseuse dans la cavité buccale, le plus souvent consécutive à un geste dentaire (extraction dentaire, curetage) (figure 1) mais peut aussi apparaître de façon spontanée et sans rapport avec une blessure prothétique (figure 2). Spontanément, l’os exposé évolue vers la nécrose qui peut concerner des surfaces importantes de la mandibule (deux tiers des cas) ou du maxillaire (un tiers des cas). La perte de tout ou partie d’un maxillaire a alors des conséquences fonctionnelles et esthétiques dramatiques compte tenu des faibles possibilités de réhabilitation ».

« Diphosphonates et risque d’ostéonécrose de la mâchoire » (un bulletin belge de pharmacovigilance, 2006)

Elena Pasca

(Texte repris du blog "Victimes Enantone, Décapeptyl" (de l'"Association Victimes Enantone - agonistes GnRH"), parce qu'il reflète un problème d'intérêt public et concerne TOUS les médicaments.)

"Le silence sur les effets secondaires de l’Enantone, Décapeptyl, Zoladex, Synarel, etc. n’est qu’un exemple qui illustre l'omerta généralisée et entretenue (par tous ceux qui en bénéficient) à coup de financements de l’industrie pharmaceutique. Et ce n'est pas la santé des patients qui en bénéficie… (...) Toute victime d’un médicament ou d’un vaccin essayant de faire reconnaître les effets indésirables se heurte à ce mur d’argent, qui est le véritable nerf de la guerre… Tout le monde devrait lire ce texte et l’imprimer pour ses médecins et pharmaciens. Au cas où ils prétendraient ignorer les choses…

Pour ceux qui n’ont pas la patience de lire les 16 pages, voici les grandes lignes de la Déclaration sur la Pharmacovigilance faite à Berlin en 2003 par la Société Internationale de Bulletins Pharmacologiques (ISDB : International Society of Drug Bulletins), indépendante de l’industrie pharmaceutique, sur la (dés)information en matière d’effets secondaires. En font partie l'excellente revue allemande Arznei-Telegramm et la revue Prescrire, que nous devrions tous prescrire à nos médecins, infirmiers et pharmaciens… (...)