Pharmacritique

Ceci est le texte intégral de mon article paru dans le numéro de mai 2011 de la revue Alternative Santé (pp. 18-21), sous le titre (donné par la rédaction) « Antidépresseurs : l’overdose ». Je l’ai introduit et commenté dans ce billet. Le nombre de signes était limité (dans la revue); c'est pour cela que le texte est très comprimé, sans transitions, ni figures de style, sans aucun mot qui ne semblait pas indispensable à la compréhension.

Antidépresseurs : l’overdose

Aldous Huxley imaginait dès les années 30 le médicament parfait, appelé Soma, qui crée un bonheur artificiel, émousse les émotions et pensées inadaptées par rapport aux normes sociales et devient ainsi un outil efficace de contrôle social. C’est le moyen idéal pour les tenants de la biocratie, l’une des formes de biopolitique (Michel Foucault) qui implique la médicalisation de l’existence, pour discipliner corps et esprits, normaliser les individus « déviants » à coups de camisoles chimiques et de bonheur standardisé. La psychiatrie ainsi dévoyée devient une gardienne de l’ordre socio-économique [1].

Information reçue le 16 décembre 2011 du Centre de PharmacoVigilance de Midi-Pyrénées.

"L'Agence Européenne du Médicament (EMA), l'Afssaps et le Centre Midi-Pyrénées de PharmacoVigilance, de PharmacoEpidémiologie et d'Informations sur le Médicament souhaitent vous informer sur la sécurité d'emploi et l'usage des décongestionnants de la sphère ORL, renfermant un vasoconstricteur administrés par voie orale ou nasale.

La persistance de signalements d'effets indésirables cardiaques et neurologiques chez des patients traités par les médicaments contenant des vasoconstricteurs, utilisés dans le traitement symptomatique des rhinites, conduit l'Afssaps à rappeler les recommandations inhérentes à leur utilisation. L'enquête de pharmacovigilance concernant ces médicaments est en cours d'actualisation, afin de pouvoir considérer la nécessité d'actions supplémentaires.
        
Depuis le 1er janvier 2011, 15 cas graves d'effets indésirables cardiovasculaires (à type d'hypertension artérielle, crise d'angor) ou neurologique (à type de convulsion, troubles du comportement et accident vasculaire), survenus chez des patients ayant pris une spécialité renfermant un vasoconstricteur (voie orale ou nasale), ont été enregistrés dans la base nationale de pharmacovigilance. Dans 25 % des cas, les recommandations présentes dans le résumé des caractéristiques du produit de ces spécialités n'étaient pas respectées (durée de traitement supérieure à 5 jours, non respect des contre-indications).
L'Afssaps rappelle le bon usage des médicaments renfermant un vasoconstricteur (VC) utilisés pour leurs propriétés décongestionnantes de la sphère ORL :

• la posologie maximale ne doit pas être dépassée
• la durée maximale de traitement ne doit pas excéder 5 jours
• ces médicaments sont contre-indiqués chez l'enfant de moins de 15 ans et en cas notamment d'hypertension artérielle sévère ou mal équilibrée, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou de facteurs de risque susceptibles de favoriser la survenue d'AVC, en raison de l'activité sympathomimétique alpha du VC, d'insuffisance coronarienne sévère, d'antécédents de convulsions.

Il est inutile et potentiellement dangereux d'associer entre eux deux de ces médicaments (même administrés par des voies différentes).

Nous restons à votre disposition pour toute information sur le médicament au 05-61-25-51-12, mail : pharmacovigilance.toulouse@cict.fr. Vous trouverez plus d'informations sur le site www.bip31.fr et sur le site www.afssaps.sante.fr.

N'oubliez pas par ailleurs de déclarer au Centre Midi-Pyrénées de PharmacoVigilance, de PharmacoEpidémiologie et d'Information sur le médicament les effets indésirables "graves" ou encore "inattendus" des médicaments. Ceci nous permettra d'améliorer l'efficience de nos prescriptions pour nos malades.
Bien Confraternellement à vous."
Professeur Jean-Louis Montastruc et l'Equipe du Centre Midi-Pyrénées de PharmacoVigilance, de PharmacoEpidémiologie et d'Informations sur le Médicament (CRPV)

Mise à jour du 16/01/2012:

Comme le rappelle une lectrice à juste titre, il manque les noms des produits, mentionnés sur le site de l'AFSSAPS (à télécharger à partir de cette page) et dont certains sont en vente sans ordonnance. Voici la "liste des produits contenant des vasoconstricteurs actuellement commercialisés" (mais sans mention de la voie d'administration et de la dénomination commune internationale): Vasoconstricteurs non associés: Aturgyl, Pernazene, Sudafed

Vasoconstricteurs associés: Derinox, Deturgylone, Humoxal, Rhinamide, Rhinofluimucil, Rhino Sulfuryl, Actifed Rhume Jour et Nuit, Actifed Rhume, Dolirhume, Dolirhumepro, hexa rhume, Humex rhume, Nurofen rhume, Rhinadvil, Rhinadvil tab, Rhinureflex, Rhumagrip

Vasoconstricteurs associés à la cétirizine [Zyrtec] et utilisés dans la rhinite allergique:Actifed LP rhinite allergique, Humex rhinite allergique

C'est un livre écrit par un avocat sur le parcours d'un de ses clients: un homme de 52 ans traité entre 2003 et 2005 par l’agoniste dopaminergique Requip (ropinirole) pour la maladie de Parkinson.

Des media (Ouest France, Le Télégramme...) ont relaté son parcours judiciaire semé d’embûches, qui l’a mené entre autres à refuser une indemnisation de façade par l’ONIAM et prendre un avocat (renonçant à l'assistance par l’association AAAVAM). Le 31 mars 2011, Didier Jambart a fini par gagner son procès contre GSK (Glaxo Smith Kline), laboratoire qui commercialise le Requip.  

Selon Ouest France, « des documents médicaux [produits lors du procès] établissent que les effets indésirables du Requip « étaient connus de la communauté scientifique avant 2003. Le laboratoire ne pouvait donc pas les méconnaître (…) en ne renseignant pas la notice sur ces risques. Le laboratoire a failli à son obligation de sécurité. En conséquence, la justice a décidé de condamner le laboratoire qui commercialise ce médicament à 117 000 € de dommages et intérêts » et a considéré que le Requip était un « médicament défectueux », au vu de ces omissions dans l'information sur le médicament.

L’avocat de Didier Jambart, Antoine Béguin, a écrit le livre « Sexe et addictions sur ordonnance » (L'Appart 2011, 200 pages, 16 euros, reversés à une association, selon les informations donnés par M. Jambart). Maître Béguin a déclaré à l’AFP : « Je ne remets pas en cause l'apport thérapeutique réel de ces médicaments mais le défaut d'information de leurs fabricants et des organes de contrôle à l'égard des patients sur ces risques de réactions ». La préface est signée par le Dr Irène Frachon, lanceur d’alerte dans le scandale du Médiator.

Antoine Béguin et Didier Jambart disent avoir reçu des centaines de témoignages d’autres patients traités par des médicaments dopaminergiques et ayant eu des effets indésirables de type addiction et désinhibition (jeu pathologique, hypersexualité, passages à l’acte, perversions et autres compulsions, délires, épisodes maniaques, hallucinations et autres effets indésirables psychiatriques). Chez Didier Jambart, cela s’est manifesté par un « besoin compulsif de jouer, de s'exhiber et de se travestir, il a dilapidé son argent, brisé sa famille, fait plusieurs tentatives de suicide ». Selon les témoignages et les avis des experts qu’il à sollicités, l’avocat Antoine Béguin estime « entre 15 et 20% le nombre de patients atteints par ce [type d’] effets » indésirables des médicaments dopaminergiques ; ce qui fait environ 10.000 parkinsoniens touchés. Ces médicaments sont autorisés dans le Parkinson, mais sont prescrits aussi hors AMM dans le syndrome des jambes sans repos, la fibromyalgie...

Méthodes publicitaires et désinformation des laboratoires pharmaceutiques, contrôles et pharmacovigilance insuffisants, absence d’interlocuteurs pour les victimes, absence d’intérêt pour les effets indésirables, voire mépris des diverses instances sanitaires publiques -  le livre d’Antoine Béguin aborde ces aspects à partir du cas concret de Didier Jambart. L'avocat a aussi un blog sur lequel il parle du livre et donne d'autres liens. D’autres informations sont données dans un article du 8 octobre 2011 de Ouest France : « Parkinson : le livre d'un Angevin qui accuse les laboratoires ».

Sans aucun rapport avec cela, j’avais répondu à l’automne 2007, sur une liste de discussion, à une demande de bibliographie sur ces effets secondaires (surtout le jeu pathologique) des agonistes dopaminergiques de deuxième génération (Requip (ropinirole) et Sifrol (pramipexole)). J’ai fait une liste d’articles, venant surtout de la revue allemande indépendante Arznei-Telegramm (moins accessible à cause de la langue), avec quelques explications. Un article détaillé à ce sujet, partant de mes recherches de 2007, est depuis longtemps sur la liste de sujets à traiter sur Pharmacritique. Mais elle est tellement longue et mon temps tellement limité… Alors j'essaie de me rattraper en parlant de ce livre, quitte à faire une exception (je ne parle habituellement pas de cas particuliers). 

Elena Pasca

De véritables « soupes d’hypnotiques » (Noctran, Mépronizine (insomnie occasionnelle de l’adulte), combinaisons à base de méprobamate (dans le sevrage alcoolique entre autres), dont le Kaologeais (gomme de sterculia+ kaolin+ magnésium+ méprobamate dans les troubles fonctionnels digestifs avec anxiété), Précyclan (bendrofluméthiazide + méprobamate dans le syndrome prémenstruel) sont actuellement sur le marché. Ces "soupes", selon l'excellente expression de Prescrire, font des ravages, en particulier chez les personnes âgées, avec une liste très longue d’effets indésirables graves et d’interactions potentielles.

En mai et juin 2010, la commission d'autorisation de mise sur le marché de l’AFSSAPS a proposé le retrait du marché des spécialités à base de l'anxiolytique méprobamate, commercialisées sous les noms Méprobamate Richard, Equanil (forme orale et injectable) et Mépronizine (formes orales).

Outre quelques informations, je reprends l’information envoyée par le centre régional de pharmacovigilance de Midi-Pyrénées (service du Pr Jean-Louis Montastruc), d’une part sur le méprobamate, d’autre part sur la mépronizine de Sanofi-Aventis (association de méprobamate et acéprométazine, un neuroleptique caché), critiquée par la revue Prescrire. Le retrait de la mépronizine est annoncé par l’AFSSAPS pour janvier 2012, soit… après plus de 40 ans de commercialisation…

Je finis par une reprise détaillée des informations toutes récentes à ce sujet – et surtout sur les effets indésirables - dans la revue Prescrire.

Inutile de revenir sur la publicité pour Alli (orlistat 60 mg de Roche), vendu comme un remède miracle à prix d’or, sans ordonnance, dans toutes les pharmacies ("Alli, enfin la pilule contre l'obésité!" "Alli, pilule qui agit instantanément", "Alli, meilleur allié minceur"...)

Je reproduis un point d’information reçu le 23 septembre du centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance, puis donne des extraits de la notice états-unienne de l’orlistat, parlant de nécrose hépatocellulaire, insuffisance hépatique aigue, avec certains cas ayant nécessité une greffe de foie, d’autres ayant entraîné la mort des patients. Puis je rappelle, liens à l’appui, d’autres effets indésirables graves listés dans la notice états-unienne, telle qu’elle est sur le site du laboratoire Roche, et je liste les symptômes annonciateurs de problèmes hépatiques, que tous les usagers et patients devraient connaître pour éviter le pire.  

Enfin, je rappelle les suites des déboires de Roche en Grande-Bretagne, qui a conclu des contrats juteux de vente de Xenical dans des centres d’amaigrissement sans surveillance médicale. Ces affaires ont été jugées non conformes avec le code de conduite de l’association des industriels britanniques ABPI, qui a exclu Roche pour six mois. Or ce laboratoire fait des histoires et remet en cause même cette faible « autorégulation »… Rien ne doit se mettre sur le chemin des affaires, sur ce marché juteux de l’obésité réelle ou imaginée (au vu de l’image déformée et décharnée des femmes véhiculée par les media)…  

En France, le rituximab est commercialisé sous le nom de marque MabThéra par les laboratoires Roche, dans certains lymphomes et leucémies et dans la polyarthrite rhumatoïde. Il fait partie des anticorps monoclonaux, que j’évoque souvent sur Pharmacritique, de même que Tysabri, Avastin, Humira, Enbrel, Herceptin, Raptiva (retiré du marché aussi à cause de leucoencéphalopathies), Remicade, Cimzia, Xolair…

Je détaille la dernière alerte de Santé Canada, en juin 2011, pour plusieurs cas de décès liés à la perfusion de MabThéra, puis les alertes précédentes des autorités sanitaires canadiennes et françaises sur les leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP). Sans oublier les mises en garde portant sur d’autres effets indésirables, tous avec quelques cas mortels, tels qu’une réactivation d’une hépatite B, des occlusions et perforations intestinales, des réactions cutanées sévères… Une alerte de 2009 de la FDA nous apprend qu’un décès par LEMP peut survenir jusqu’à un an et demi après l’arrêt du traitement par MabThéra.

Je rappelle aussi d’autres effets indésirables communs à toute la classe des anticorps monoclonaux, en donnant des liens, y compris vers le verdict très sévère des revues indépendantes Arznei-Telegramm, Prescrire et Butlleti Groc. J'aborde l'infection opportuniste par le virus JC à l’origine de la LEMP et finis par reposer la question d’une évaluation globale de ces biomédicaments, d’autant plus nécessaire que le progrès thérapeutique qui leur est reconnu est faible, voire très faible, pour la plupart d’entre eux, pour des coûts astronomiques habituels dès qu’il s’agit de biotechnologie.

Le rapport benefices/risques n'est pas le même dans un cancer ou dans les maladies auto-immunes. Ce problème se pose de plus en plus, compte tenu du marketing agressif et des demandes d'extensions d'indication. 

Je relaie une information reçue le 12 juillet du Centre régional de pharmacovigilance de Toulouse (Service de pharmacologie du Pr Jean-Louis Montastruc), puis renvoie au RCP (résumé des caractéristiques du produit) états-unien, et notamment aux sections « mises en garde et précautions d’emploi » et « effets indésirables ».

A noter que dans son numéro de mai 2007, la revue Prescrire s’est insurgée « que des patients meurent encore d'erreurs de dose de méthotrexate, alors que ces erreurs sont connues depuis longtemps et sont évitables », avec ces précisions :

« Le méthotrexate est un médicament cytotoxique utilisé en cancérologie, rhumatologie et dermatologie. Ses effets indésirables, parfois graves, voire mortels, touchent divers organes. Ils augmentent avec la dose et en cas d'insuffisance rénale. Des troubles tels qu'une fièvre et des ulcérations buccales peuvent révéler l'apparition d'effets indésirables. La revue Prescrire souligne que des centaines de cas d'effets indésirables graves de ce médicament ont été collectés dans le monde entier depuis les années 1980, dont des dizaines de cas mortels, souvent dus à des erreurs. » Voir aussi l’article "Méthotrexate par voie orale : prévenir les surdoses par erreur" Rev Prescrire 2007 ; 27 (283) : 352-355.

A noter aussi un article de S. Reutenauer et al paru en octobre 2009 sous le titre « Surdosage au méthotrexate : complications, prise en charge et prévention » dans la revue Réanimation, vol. 18, N° 7 : 654-658.

La revue allemande Arznei-Telegramm a abordé a plusieurs reprises les effets indésirables, les interactions médicamenteuses et le surdosage du méthothrexate (Novatrex, Imeth, Methotrexate Bellon, etc.).

Selon une jeune fille, il est plus "fun" de se renseigner toute seule sur internet que d'apprendre des adultes. Je profite de la brève pour faire passer quelques infos générales...

EllaOne° (ulipristal acétate) du laboratoire HRA Pharma est un modulateur des récepteurs à la progestérone qui a été autorisé en 2010 comme contraception d'urgence -"pilule du lendemain" et du surlendemain"- car elle est censée être efficace jusqu'à 97% jusqu'au cinquième jour. Cette homologation s'est faite sur la base d'études de non infériorité par rapport aux molécules déjà existantes dans la même indication: mifépristone (RU 486: Mifégyne°) et lévonorgestrel (Norlevo° AMM 1999, Vikela° AMM 2002). EllaOne n'apporte selon la Haute autorité de santé (HAS) qu'un "progrès thérapeutique mineur par rapport au NORLEVO [lévonorgestrel de HRA Pharma] dans la contraception d'urgence".

Arznei-Telegramm a fait une évaluation très critique des données fort lacunaires (et intermédiaires) disponibles sur EllaOne et souligne entre autres les kystes ovariens induits par cette molécule, nécessitant parfois des interventions chirurgicales, l'absence de données sur divers aspect, par exemple quant à son effet pendant les 3 premiers jours après un rapport non protégé, son coût deux fois plus élevé...

Avant d'arriver à la brève de la revue allemande indépendante Arznei-Telegramm signalant des cas rares de syncope sous EllaOne° et à son article très critique, je rappelle les faits essentiels qu'il faut connaître quant à l'usage de la contraception d'urgence et aux principales méthodes (un dispositif intra-utérin (DIU) de cuivre peut être utilisé et il est même plus efficace, ce qu'on ne dit pas assez...).

Je renvoie aux écrits de Martin Winckler puis rappelle : le signal d'alarme quant aux grossesses extra-utérines en cas d'échec de la "pilule du lendemain"; l'étude comparative montrant une efficacité égale de ces "pilules du lendemain"; enfin les études sur lesquelles se base l'AMM (autorisation de mise sur le marché d'EllaOne°) et le RCP états-unien (résumé des caractéristiques du produit) de l'ulipristal. Occasion de rappeler la longue liste d'interactions médicamenteuses à garder en tête quant à la contraception hormonale, qu'elle soit régulière ou d'urgence.

La revue Pediatrics – organe officiel de la American Academy of Pediatrics - a publié le 14 mars sur son site l’étude “Increased Odds of Necrotizing Enterocolitis After Transfusion of Red Blood Cells in Premature Infants » (Pediatrics 2011;127:635-641). Traduction : Risque accru d’entérocolite nécrosante après transfusion de globules rouges chez des nourrissons prématurés. (Image tirée de ce site français: article décrivant l'entérocolite nécrosante en général).

David A. Paul et son équipe de Newark et de Philadelphia ont mis en place une étude rétrospective de cohorte incluant 2311 nourrissons prématurés ayant un poids de naissance inférieur à 1.500 grammes et pris en charge dans un seul centre de néonatalogie. Les investigateurs n’ont retenu que les cas d’entérocolite nécrosante (ECN) intervenus dans les 48 heures après le début d’une transfusion de globules rouges stockées dans des poches de perfusion (PRBC : packed red blood cells).

Des extraits du texte complet – réservé aux abonnés –, publiés en fin d'article, complètent l’annonce des résultats bruts par des éléments très intéressants et un rappel bienvenu de la littérature médicale à ce sujet. Des études passées, certes à une échelle moindre, ont déjà montré une association entre transfusion et ECN.

Ci-après un communiqué reçu le 14 mars du Service de Pharmacologie Clinique et le Centre Midi-Pyrénées de PharmacoVigilance, de Pharmacoépidémiologie et d'Information sur le Médicament (CRPV) du CHU et de la Faculté de Médecine de Toulouse. Ce service, dirigé par un pharmacologue très compétent et engagé, le Pr Jean-Louis Montastruc, édite un site de qualité : « Bip.31 » (Bulletins d'Information de Pharmacologie). Le site est indépendant, n’a aucun conflit d’intérêts et n’accepte aucune publicité.

Il s’agit d’un risque de toxicité hépatique et pulmonaire au cours d’une utilisation prolongée de la nitrofurantoïne – prescrit dans le traitement et la prophylaxie de certaines infections urinaires (cystites aiguës…) et commercialisée sous les noms Furadoïne ®, Furadantine ® et Microdoïne ® par Merck et les Laboratoires du Gomenol.

A ce point d’information, j’ajoute le RCP des Etats-Unis (résumé des caractéristiques du produit, voir cette page de l'agence du médicament FDA), où la nitrofurantoïne est commercialisée par Procter and Gamble Pharmaceuticals sous le nom MACROBID ®. Comme d’habitude, les mêmes informations sur les risques d’effets indésirables graves sont non seulement connues, mais aussi publiques depuis longtemps outre-Atlantique…

En plus de la fibrose pulmonaire, de la pneumonie interstitielle et autres effets indésirables pneumologiques et hépatiques (hépatite aiguë et chronique, nécrose hépatique…) pouvant être mortels, la notice états-Unienne parle aussi d'autres effets secondaires importants: risques hématologiques (anémie hémolytique, anémie aplasique…), risques neurologiques (neuropathie périphérique, névrite optique, hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumor cerebri)…), diarrhée associée au clostridium difficile, risques dermatologiques, etc.