Pharmacritique

Le numéro du 18 janvier de la revue allemande indépendante Arznei-Telegramm rend compte d'une étude parue ce mois-ci dans le Journal

of the American Dental Association (2009,140:1, 61-66), sous le titre "Oral bisphosphonate use and the prevalence of osteonecrosis of the jaw" (Prise orale de bisphosphonates et prévalence de l'ostéonécrose de la mâchoire).

Voici une synthèse de plusieurs travaux présentés lors d’un congrès de chirurgie maxillo-faciale et de stomatologie qui a eu lieu en 2006 à Saint-Gall (Suisse). Elle a été publiée par la Revue Mensuelle Suisse d’Odontostomatologie en mai 2006. Les auteurs considèrent qu’il s’agit d’une « épidémie émergente ». Quelques extraits (commençant par une description, qui nous permet de comprendre le mode d’action de ces médicaments), suivis de deux autres liens.

« Ostéochimionécroses associées aux biphosphonates: ce n’est que la pointe de l’iceberg! »

« Introduction, principales indications des biphosphonates: Les biphosphonates (terminologie francophone) – appelés également bisphosphonates (terminologie anglo-saxonne) ou diphosphonates – sont des médicaments faisant partie des anti-ostéoclastiques, c’est-à-dire des inhibiteurs de la résorption du tissu osseux. Les biphosphonates (BP) sont des analogues structuraux du pyrophosphate qui inhibent la résorption osseuse mais qui n’inhibent pas la minéralisation osseuse. Ce type de molécule pénètre à l’intérieur des ostéoclastes et en induisent l’apoptose, diminuant du même coup la résorption osseuse et la calcémie. Par conséquent, les principales indications des BP sont les affections nécessitant une réduction du turnover et du remodelage osseux pathologiques, dont notamment:

• hypercalcémie maligne des tumeurs ostéolytiques (mammaires, pulmonaires, myélomes) et de leurs métastases,
• ostéoporose post-ménopausique (en principe seulement si elle est compliquée d’au moins une fracture vertébrale),
• maladie de Paget (qui se caractérise par un désordre focal du turnover osseux qui est accéléré et anarchique),
• nécroses osseuses aseptiques.

Historique d’une épidémie émergente : Les premiers cas d’ostéonécrose des maxillaires survenant en tant qu’effet secondaire chez des patients atteints d’affections malignes avec métastases osseuses, traités par biphosphonates injectables, ont été signalés par Marx et coll. en 2003(« Pamidronate and zoledronate induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic ». J Oral Maxillofac Surg. 2003, 61:1115–1107). Les implications thérapeutiques de cette pathologie émergente ont par la suite été précisées en 2005 par A. Migliorati et coll. (« Biphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone. An emerging oral complication of supportive cancer therapy”. Cancer 2005; 104: 83–9).

Alors que les premiers travaux recensaient quelque 40 cas en 2003, la littérature faisait état, en février 2005, de 875 cas d’ostéonécrose des maxillaires chez des patients soumis (ou ayant été soumis) à des traitements par biphosphonates. Depuis, 182 cas supplémentaires de cet effet secondaire gravissime de cette classe de médicaments ont été publiés.

Incidence et prévalence : Ce sont les traitements parentéraux par des biphosphonates dont la puissance antirésorptive est très élevée (acide zolédronique [Aclasta, Zométa], pamidronate [Aredia], alendronate [Fosamax]) qui sont principalement associés à la survenue de cette complication. L’ostéonécrose des maxillaires (ONJ = osteonecrosis of the jaw) apparaît pour l’essentiel chez des patients recevant un traitement par BP à forte dose dans le cadre du traitement des myélomes multiples et du contrôle des métastases osseuses des cancers du sein et de la prostate. Des cas sporadiques ont également été décrits chez des femmes traitées pour ostéoporose, y compris avec une voie d’administration orale. L’incidence cumulative après 3 ans serait de 10% sous zolendronate et de 4% sous pamidronate. (…)

Facteurs de risque : Outre l’extraction dentaire, d’autres facteurs de risque sont diversement retrouvés chez les patients: chimiothérapie, corticothérapie, radiothérapie, anémie, coagulopathie, infection préexistante de lacavité buccale. Le mécanisme par lequel les biphosphonates favoriseraient l’ostéonécrose pourrait être lié à leur effet antiangiogénèse mis en évidence chez l’animal. Associé à l’inhibition de l’activité ostéoclastique, il en résulterait un déficit d’élimination et du remodelage physiologique du tissu osseux lésé par des gestes chirurgicaux, notamment.

Aspects thérapeutiques : Du fait de l’affinité des BP pour le tissu osseux et de leur forte liaison aux molécules calciques, les effets secondaires délétères sont susceptibles de persister pendant des années. Ainsi, ni la réduction de la posologie, ni l’arrêt des biphosphonates n’apportent d’amélioration; un traitement chirurgical est souvent nécessaire. Or, il n’existe pas de traitement codifié ayant fait la preuve de son efficacité. Les principaux objectifs thérapeutiques sont la prévention de la progression de l’ostéonécrose et de ses complications. En tout état de cause, une prise en charge pluridisciplinaire est impérative. Les spécialistes sont unanimes à constater que les ostéonécroses des maxillaires associées aux BP sont extrêmement rebelles à toutes les formes de traitement. (…)

Une bombe à retardement : Compte tenu de la date d’introduction des BP, notamment de l’acide zolédronique [Aclasta, Zométa] (2003), molécule 1000 fois plus puissante que l’étidronate [Didronel, Ostéodidronel] et 100 fois plus puissante que l’alendronate [Fosamax], et du fait que selon certaines estimations, plus de 2 millions de patients sont actuellement sous traitement par des BP, on peut redouter une augmentation significative du nombre de patients affectés dans un avenir proche. Des observations récentes de nouveaux cas vont dans ce sens. »

Extrait d'un article du Courrier du Médecin Vaudois, 2006, avec une illustration

« Ce sont les traitements parentéraux par des biphosphonates dont la puissance antirésorptive est très élevée (acide zolédronique [ZOMETA], pamidronate [AREDIA], alendronate [FOSAMAX]) qui sont principalement associés à la survenue de cette complication. Elle se manifeste comme une exposition osseuse dans la cavité buccale, le plus souvent consécutive à un geste dentaire (extraction dentaire, curetage) (figure 1) mais peut aussi apparaître de façon spontanée et sans rapport avec une blessure prothétique (figure 2). Spontanément, l’os exposé évolue vers la nécrose qui peut concerner des surfaces importantes de la mandibule (deux tiers des cas) ou du maxillaire (un tiers des cas). La perte de tout ou partie d’un maxillaire a alors des conséquences fonctionnelles et esthétiques dramatiques compte tenu des faibles possibilités de réhabilitation ».

« Diphosphonates et risque d’ostéonécrose de la mâchoire » (un bulletin belge de pharmacovigilance, 2006)

Elena Pasca

Je fais cette note en pensant à ces personnes qui se plaignent de douleurs atroces et de longue durée sous BONVIVA et d'autres médicaments de la classe des bisphosphonates, et qui ne sont pas prises au sérieux par leurs médecins. On connaît le désintérêt quasi-général des médecins pour les effets secondaires, qu’ils ne signalent d’ailleurs que très rarement à la pharmacovigilance. Cette attitude ajoute la souffrance morale à la souffrance physique des patients.

Les principaux médicaments concernés sont: l'acide alendronique (Fosamax), l'acide ibandronique (Bonviva, Bondronat), l'acide pamidronique (Aredia, Merck-Pamidronate), l'acide clodronique (Bonefos, Clastoban, Lytos, Ostac), l'acide étidronique (Didronel, Osteodidronel), l'acide risédronique  (Actonel), l'acide tiludronique ou tiludronate (Skelid), l'acide zolédronique (Aclasta, Zométa, Reclast).

Ce qu'on savait déjà

Les bisphosphonates sont utilisés principalement dans le traitement de l’ostéoporose, des hypercalcémies (par exemple dans certains cancers avec des métastases osseuses), de la maladie de Paget. Ils agissent en inhibant la résorption osseuse et l’angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins). Ils sont même prescrits -  trop à la légère et trop fréquemment - en "prévention" de l’ostéoporose...

La plupart des sites de vulgarisation les décrivent comme des médicaments anodins, ayant pour effets indésirables des troubles digestifs… Pour certains, on admet la possibilité d’un « syndrome pseudo-grippal » de courte durée, comprenant des douleurs musculaires et cédant au paracétamol… Or certains peuvent provoquer des effets secondaires graves tels une ostéonécrose avasculaire de la mâchoire. L'on suppose que cette nécrose est favorisée par des interventions de chirurgie dentaire chez les patients cancéreux. L’AFSSAPS (agence française du médicament) en a parlé, citant Zometa et Aredia.

Pour la revue allemande indépendante Arznei-Telegramm, l'ostéonécrose de la mâchoire est un effet concernant vraisemblablement toute la classe de bisphosphonates.

Les bisphosphonates ont été mis en cause dans des troubles du rythme cardiaque et associés en particulier à des fibrillations atriales, surtout depuis la publication d’une étude portant sur le Fosamax dans un numéro de mai 2007 du New England Journal of Medicine.

Les effets cardio-vasculaires n’ont pas encore été validés par les pharmacovigilances, mais des évaluations sont en cours, notamment en Allemagne et aux Etats-Unis.

Beaucoup de personnes se plaignent d’effets indésirables de longue durée, et surtout de douleurs musculaires et/ou articulaires très fortes et ne disparaissant pas toujours à l’arrêt du traitement. Personne ou presque ne les prend au sérieux. Mais il se peut que ça change...

Nouvelle mise en garde américaine à propos des bisphosphonates

La FDA (Food and Drug Administration, agence américaine du médicament) vient de renforcer début janvier une alerte sanitaire datant du mois d’août. Je traduis en gardant les répétitions et les lourdeurs du style administratif.

La FDA informe « professionnels de santé et patients de la possible survenue de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires (musculosqueletiques) sévères et parfois invalidantes chez des patients traités par bisphosphonates. Alors que les douleurs musculosquelettiques sévères sont incluses dans les notices de tous les bisphosphonates [aux Etats-Unis, pas en France, où certaines notices soit n'en parlent pas soit les minimisent !!], l’association entre bisphosphonates et douleurs musculosquelettiques sévères peut être ignorée par les professionnels de santé, ce qui mène à des retards de diagnostic, prolonge les douleurs et/ou l’affaiblissement de l’état du patient et nécessite la prise d’analgésiques. Les douleurs musculosquelettiques sévères peuvent apparaître au bout de quelques jours, quelques mois ou quelques années après le début du traitement. Certains patients ont vu leurs symptômes disparaître complètement à l’arrêt des bisphosphonates. Chez d’autres, cet état douloureux ne s’est amélioré que lentement ou n’a pas complètement disparu. Les facteurs de risque et l’incidence des douleurs musculosquelettiques sévères associées aux bisphosphonates sont inconnus.

Ces douleurs musculosquelettiques sévères sont différentes de la réponse aiguë par fièvre, frissons, douleurs osseuses, myalgies et arthralgies qui accompagnent parfois l’administration initiale de bisphosphonates par voie intraveineuse - et qui peuvent arriver aussi au début du traitement par des formes orales de bisphosphonates en prises hebdomadaires ou mensuelles.

Les professionnels de santé devraient évaluer si les bisphosphonates sont responsables des douleurs musculosquelettiques sévères chez les patients qui présentent ces symptômes et envisager l’arrêt temporaire ou définitif du médicament en question ».

Et aussi: http://www.fda.gov/medwatch/safety/2008/safety08.htm

Est-il raisonnable d'utiliser des médicaments ayant de tels effets secondaires dans la "prévention" de la ménopause ou dans le "maintien de la masse osseuse"? Alors que la ménopause n'est pas une maladie et qu'on ne sait pas si telle ou telle femme fera ou non une ostéoporose? On voit à quel point l'industrie pharmaceutique fait tout pour que les médecins jouent aux apprentis sorciers... Il y a toute une industrie du traitement d'une non maladie, qui va de l'abus du dépistage (par ostéodensitométrie) aux bisphosphonates et au traitement hormonal substitutif... C'est comme ça qu'on médicalise à vie en donnant des médicaments à des femmes qui ne sont pas malades, mais qui risquent fort de le devenir, à force d'ingurgiter tout ce qu'on leur propose pour "prévenir" d'éventuels méfaits de la ménopause.

Mise à jour: d'autres liens

Les articles passés et à venir au sujet des traitements de l'ostéoporose (en particulier par bisphosphonates), de son dépistage et de sa surmédicalisation, ainsi qu'au sujet des effets secondaires des bisphosphonates sont accessibles en descendant sur cette page.

Elena Pasca